Valencia, España (especial para SIIC):
Los telómeros son estructuras especializadas que se encuentran en los extremos de los cromosomas. El complejo telomérico está formado por secuencias repetidas de ADN no codificante (TTAGGG en humanos) que se extienden varios miles de pares de bases y terminan en un extremo 3’ de cadena sencilla, y múltiples proteínas asociadas que participan en el control de la longitud del ADN telomérico (por ejemplo, telomerasa, TRF1, TRF2, Ku86, etc). La
telomerasa está compuesta por una transcriptasa inversa (TERT: telomerase reverse transcriptase)
y un componente de ARN (Terc: telomerase RNA component) que sirve de molde para la síntesis de nuevas repeticiones de ADN telomérico.
La longitud de los telómeros y la expresión y actividad de la telomerasa se regulan de un modo específico de tejido. En general, la actividad telomerasa es elevada durante el desarrollo embrionario y disminuye dramáticamente tras el nacimiento. Se han demostrado, en roedores y humanos, diferencias individuales en la longitud de telómeros,
lo que sugiere que este parámetro puede estar determinado genéticamente. Además, estudios en humanos y animales experimentales
demostraron menor actividad telomerasa y telómeros más cortos en machos en
comparación con hembras, un efecto que puede deberse en parte a la acción de estrógenos.
La mayoría de las células somáticas en el organismo adulto muestran una actividad telomerasa baja o ausente, por lo que experimentan un progresivo acortamiento de telómeros a medida que proliferan, tanto en cultivo
in vitro como durante el envejecimiento del organismo entero. Por el contrario, las células germinales y tumorales presentan una elevada actividad telomerasa que contribuye a mantener un alto potencial proliferativo. Se acepta que el acortamiento de telómeros provoca disfunción celular y deteriora la viabilidad del organismo. Por el contrario, el mantenimiento de la longitud de telómeros mediante sobreexpresión de TERT inhibe la senescencia replicativa y alarga la vida media de numerosos tipos celulares. Cabe destacar que el acortamiento de
los telómeros está acelerado en síndromes de envejecimiento humano prematuro (por ejemplo, síndrome de Werner, ataxia telangectasia, disqueratosis congénita).
Las consecuencias del acortamiento de los telómeros se estudiaron rigurosamente en ratones deficientes en Terc, los cuales presentan un acortamiento progresivo de telómeros en generaciones sucesivas. Una vez alcanzado un acortamiento crítico de telómeros, estos ratones muestran una elevada incidencia de aberraciones cromosómicas, síntomas de envejecimiento prematuro y muerte prematura. Se ha comprobado que los ratones con telómeros cortos presentan dilatación ventricular, engrosamiento del miocardio y disfunción cardíaca. En este sentido, se
comprobó que la disfunción cardíaca asociada con el envejecimiento en humanos se correlaciona con acortamiento de
los telómeros en tejido miocárdico. Teniendo en cuenta que ratones transgénicos que sobreexpresan TERT en miocardio mantienen la longitud de
los telómeros en el corazón adulto y están protegidos ante la isquemia (reducción en el área de infarto, menor fibrosis y preservación de la función sistólica, comparados con controles no transgénicos), cabe considerar la posibilidad de aplicar abordajes de terapia génica para reconstituir la actividad telomerasa en el miocardio adulto y prevenir o rescatar
el fallo cardíaco. No obstante, no debemos olvidar que la terapia génica presenta todavía restricciones importantes para su aplicación en humanos,
es necesario por ejemplo mejorar los niveles de expresión del transgén de interés, desarrollar sistemas de expresión condicional que permitan “encender” y “apagar” el
sistema y desarrollar vectores de expresión más seguros que los actuales. Además de estas consideraciones generales, la “telomerización” indiscriminada en el corazón puede promover cáncer, fibrosis cardíaca y neovascularización
(lo que podría aumentar indirectamente la arteriosclerosis coronaria). Estos inconvenientes podrían evitarse
si se dirige la expresión de TERT con promotores de genes con expresión restringida a tejido cardíaco.
Estudios recientes han demostrado una reducción en la longitud de telómeros en leucocitos circulantes de pacientes hipertensos, diabéticos y afectados de arteriosclerosis coronaria avanzada. Estos resultados sugieren que el acortamiento de
los telómeros puede ser un factor de predisposición a desarrollar arteriosclerosis. Sin embargo, una explicación alternativa es que la menor longitud de telómeros en estos pacientes es una consecuencia de la mayor actividad proliferativa como consecuencia del proceso inflamatorio subyacente al desarrollo del ateroma. De hecho, el acortamiento de telómeros en ratones hipercolesterolémicos deficientes en Terc protege frente al desarrollo de lesiones ateromarosas en el cayado aórtico. Estudios epidemiológicos prospectivos son pues necesarios para determinar si el acortamiento de telómeros en humanos es un factor de riesgo cardiovascular independiente.
En resumen, tanto factores genéticos como ambientales parecen controlar la longitud de telómeros, un parámetro que muestra gran variabilidad individual. Estudios recientes sugieren que la disfunción telomérica es un factor importante en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular asociada al envejecimiento. Aunque se ha demostrado una correlación inversa entre longitud de telómeros en leucocitos circulantes e hipertensión, diabetes, arteriosclerosis coronaria e infarto de miocardio, queda por determinar si el acortamiento de telómeros es causa o consecuencia de estos procesos patológicos. |
LONGITUD DE
LOS TELOMEROS Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR