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ANSIEDAD, ESTRES, SUEÑO: NUEVAS SUSTANCIAS ACTIVAS

De plantas usadas como tranquilizantes se aislaron flavonoides activos sobre el SNC. Su núcleo flavona modificado químicamente da origen a compuestos con gran actividad y ventajas farmacológicas sobre las benzodiazepinas. Análogamente, en la droga vegetal clásica valeriana, se descubrieron compuestos similares con actividades hipnóticas y sedativas importantes.

* Alejandro C. Paladini
describe para SIIC los aspectos relevantes de su trabajo
New active substances in anxiety, stress and sleep,
editado en
Boletín de la Academia Nacional de Medicina,
80(2) 265-279, 2002

Institución principal de la investigación
* Instituto de Química y Fisicoquímica Biológicas, Capital Federal, Argentina

Buenos Aires, Argentina (especial para SIIC):
Desde 1960 las drogas ansiolíticas clásicas son los compuestos sintéticos denominados benzodiazepinas, también muy usados para combatir la epilepsia, el insomnio, ciertos estados depresivos, etcétera.
En 1990 nosotros pudimos demostrar por primera vez que el flavonoide crisina, que aislamos de la pasiflora (Passiflora coerulea), tiene propiedades ansiolíticas. Subsiguientemente, demostramos lo mismo para el flavonoide apigenina, aislado de la manzanilla (Matricaria recutita), y para el núcleo químico común a ambos compuestos, denominado flavona.
La baja actividad sedativa y miorrelajante de estos ansiolíticos representa una ventaja sobre las benzodiazepinas y los convierte en compuestos líderes para la producción de drogas para uso humano.
La modificación química de la flavona nos permitió obtener compuestos semisintéticos con mayor actividad ansiolítica que la de los productos naturales.
Para mencionar sólo uno de ellos: la 6,3’-dinitroflavona tiene afinidad por los receptores cerebrales específicos, comparable a la de las benzodiazepinas pero su actividad es, por lo menos, 10 veces superior.
Estos compuestos están siendo estudiados para establecer sus propiedades farmacocinéticas y toxicológicas como etapa previa a sus ensayos clínicos.
Un estudio análogo al descrito se realizó con las valerianas, plantas sedativas, tranquilizantes e hipnóticas clásicas. Esta investigación permitió descubrir en sus extractos el flavonoide 6-metilapigenina, que es un ligando para el receptor cerebral GABAA con propiedades ansiolíticas pero no sedativas ni hipnóticas, y los glucósidos hesperidina y linarina, que no son ligandos para el receptor ni son ansiolíticos. En cambio, ambos glucósidos son potentes sedantes e hipnóticos. Además, la hesperidina, o ramnoglucosil-hesperetina, es potenciada sinérgicamente por la 6-metilapigenina y la linarina o ramnoglucosil-acacetina, a su vez, es potenciada sinérgicamente por el ácido valerénico, que es un componente normal en la Valeriana officinalis.
Los resultados de estas investigaciones prueban la existencia de nuevos flavonoides activos y sus interacciones sinérgicas en las valerianas. Consideramos, por lo tanto, que la correcta estandarización de las preparaciones farmacéuticas de valeriana debe ser realizada tomando en cuenta la presencia de los nuevos compuestos descritos.

Alejandro C. Paladini *
Referencias bibliográficas
Medina JH, Peña C, Levi de Stein M, Wolfman C, Paladini AC. Benzodiazepine-like molecules as well as other ligands for the brain benzodiazepine receptor are relatively common constituents of plants. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1989, 165, 547-553. Marder M, Paladini AC. GABAA-Receptor ligands of flavonoid structure. Curr. Top. Med. Chem. 2002, 2, 853-867. Houghton PJ Valerian “The genus Valerian”, Harwood Academic Publishers, Amsterdam. 1999. Marder M, Viola H, Wasowski C, Fernández S, Medina JH, Paladini AC. 6-methylapigenin and hesperidin: new valeriana flavonoids with activity on the CNS. Pharmacol. Biochem. Behav. 2003, 75, 737-745. Fernández SP, Wasowski C, Paladini AC, Marder M. Sedative and sleep-enhancing properties of linarin, a flavonoid-isolated from Valeriana officinalis. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004, 77, 399-404.

Otros artículos de Alejandro C. Paladini Wolfman C, Viola H, Paladini AC, Dajas D, Medina JH. Possible anxiolytic effects of chrysin, a central benzodiazepine receptor ligand isolated from Passiflora coerulea. Pharmacol. Biochem. Behav. 1994, 47, 1-4. Viola H, Wasowski C, Levi M, Wolfman C, Silveira R, Dajas F, Medina JH, Paladini AC. Apigenin, a component of Matricaria recutita flowers is a central benzodiazepine receptors-ligand with anxiolytic effects. Planta Med. 1995, 61, 213-216. Viola H, Marder M, Wolfman C, Wasowski C, Medina JH, Paladini AC. Sedative and hypnotic properties of Salvia guaranítica St. Hil. and of its active principle, Cirsiliol. Phytomedicine 1997, 4, 45-50. Marder M, Viola H, Wasowski C, Wolfman C, Waterman P, Medina JH, Paladini AC. 6,3´-Dinitroflavone, a novel high affinity ligand for the benzodiazepine receptor with potent anxiolytic properties. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 2717-2720. Wolfman C, Viola H, Marder M, Wasowski C, Ardenghi P, Izquierdo I, Paladini AC, Medina JH. Anxioselective properties of 6,3´-dinitroflavone, a high-affinity benzodiazepine receptor ligand. Eur. J. Pharmacol. 1996, 318, 23-29. Viola H, Marder M, Wolfman C, Wasowski C, Medina JH, Paladini AC. 6-Bromo-3´-nitroflavone, a new high affinity benzodiazepine receptor agonist recognizes two populations of cerebral cortical binding sites. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 373-378. Wolfman C, Viola H, Marder M, Ardenghi P, Wasowski C, Schroder N, Izquierdo I, Ruveda E, Paladini AC, Medina JH. Pharmacological characterization of 6-bromo-3´-nitroflavone, a synthetic flavonoid with high affinity for the benzodiazepine receptor. Pharmacol. Biochem. Behav. 1998, 61, 239-246. Marder M, Viola H, Bacigaluppo JA, Colombo MI, Wasowski C, Wolfman C, Medina JH, Ruveda EA, Paladini AC. Detection of benzodiazepine receptor ligands in small libraries of flavone derivatives synthesized by solution phase combinatorial chemistry. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998, 249, 481-485. Viola H, Marder M, Wasowski C, Giorgi O, Paladini AC, Medina JH. 6,3´-Dibromoflavone and 6-nitro-3´-bromoflavone: new additions to the 6,3´-disubstituted flavone family of high-affinity ligands of the brain benzodiazepine binding site with agonistic properties. Biochem Biophys Res Commun. 2000, 273, 694-698.