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NUEVO BLANCO PARA POTENCIALES DROGAS ANTIMALARICAS

Una de las causas que favorece la diseminación de la malaria en el mundo es la resistencia que Plasmodium falciparum adquiere frente a los antimaláricos usados corrientemente. Una forma de evitar esta resistencia es obtener nuevas drogas que puedan actuar en diferentes blancos de una misma vía metabolica. En 1999 se demostró la acción antimalárica de la fosmidomicina. Este antibiótico inhibe los primeros pasos de la vía de biosíntesis de isoprenoides. En nuestro trabajo mostramos que moléculas con una estructura química semejante a los isoprenoides (terpenos) y que son sintetizadas por algunas plantas inhiben específicamente la biosíntesis de poliisoprenoides en las formas de cultivos de Plasmodium falciparum. Con estos terpenos se puede inhibir en dos puntos de una misma vía la síntesis de moléculas importantes para el parásito y se inhibe su desarrollo en cultivos.

* Alejandro Miguel Katzin
describe para SIIC los aspectos relevantes de su trabajo
Terpenes arrest parasite development and inhibit biosynthesis of isoprenoids in Plasmodium falciparum,
recientemente editado en
Antimicrobial Agents and Chemotherapy,
48(7)2502-2509, 2004

Institución principal de la investigación
* Departamento de Parasitología, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo, San Pablo, Brasil

San Pablo, Brasil (especial para SIIC):
El paludismo es la enfermedad parasitaria más importante en el mundo y afecta a más de 500 millones de personas por año. De las 4 especies de plasmodios que infectan al hombre Plasmodium falciparum es la que presenta los mayores índices de mortalidad y tiene capacidad de resistir los antimaláricos utilizados corrientemente, siendo ésta una de las causas del aumento de la morbilidad y mortalidad de esta enfermedad. Para evitar la diseminación de esta parasitosis es muy importante obtener nuevas drogas.¹ Si se consigue que una o varias drogas inhiban la síntesis de productos en dos pasos de una misma vía metabólica importante para el parásito se podría evitar la aparición de resistencia.² Jomma y col.³ mostraron que el antibiótico fosmidomicina tiene efecto antimalárico en 90% de los pacientes. Esta droga inhibe el primer paso de la vía de biosíntesis de isoprenoides.
Nosotros demostramos que la biosíntesis de isoprenoides en Plasmodium falciparum es diferente a la de los mamíferos porque el parásito sintetiza poliisoprenoides conocidos como dolicoles que tienen 55 o 60 carbonos (los mamíferos forman dolicoles de 110 a 120 carbonos),⁴ también se demostró que el parásito sintetiza los poliisoprenoides que se unen al anillo benzoquinona de las coenzimas Q que son diferentes a los de los mamíferos.⁵ Las plantas sintetizan isoprenoides conocidos como terpenos, que tienen una estructura química semejante a los primeros productos sintetizados en la vía de poliisoprenoides.⁶ Por tener una estructura similar, los terpenos podrían mimetizar el sustrato utilizado por las enzimas que sintetizan los isoprenoides en el parásito y de esta manera interferir su biosíntesis inhibiendo la formación de los poliisoprenoides.
En nuestro trabajo mostramos que cuatro terpenos: nerolidol, linalol, limoneno y farnesol, inhiben la síntesis de los dolicoles, de las cadenas isoprénicas unidas a las coenzimas Q, y el mecanismo de isoprenilación de proteínas en los estadios intraeritrocíticos del parásito. Por otro lado, el tratamiento de los estadios intraeritrocíticos de P. falciparum con terpenos evita que éstos se diferencien y crezcan en el medio de cultivo. Este mecanismo de inhibición es específico y demostramos que los terpenos evitan la elongación de las cadenas isoprénicas para formar los poliisoprenoides.⁷
También se estudió el efecto de un terpeno modificado, el farnesiltiosalicilato de sodio (FTS). Esta droga está siendo evaluada como potencial anticancerígeno en animales, estos estudios se están llevando a cabo en otros laboratorios.⁸ Encontramos que el FTS inhibe la localización de proteínas en la membrana del parásito inhibiendo la diferenciación y el crecimiento.
De todos los terpenos evaluados, el farnesol fue el que tuvo mayor actividad inhibidora en diferentes puntos de la vía de biosíntesis de los isoprenoides, los otros también tuvieron el mismo efecto pero con un porcentaje de inhibición menor. Esta es la primera vez que se demuestra el efecto inhibidor de los terpenos en la vía de biosíntesis de isoprenoides. Los terpenos pueden ser potenciales drogas antimaláricas, solos o combinados con fosmidomicina u otros antimaláricos. Este trabajo está siendo desarrollado en nuestro laboratorio.

Alejandro Miguel Katzin *
Referencias bibliográficas
1. Utzinger J, M Tanner and BH Singer. 2001. The Internet: a valuable tool for Roll Back Malaria. Trends Parasitol 17:159-61. 2. Vial HJ. 2000. Isoprenoid biosynthesis and drug targeting in the Apicomplexa. Parasitol Today 16:140-1. 3. Wiesner J, D Henschker, DB Hutchinson, E Beck and H Jomaa. 2002. In vitro and in vivo synergy of fosmidomycin, a novel antimalarial drug, with clindamycin. Antimicrob Agents Chemother 46:2889-94. 4. Couto AS, EA Kimura, VJ Peres, ML Uhrig and AM Katzin. 1999. Active isoprenoid pathway in the intra-erythrocytic stages of Plasmodium falciparum: presence of dolichols of 11 and 12 isoprene units. Biochem J 341:629-37. 5. De Macedo CS, ML Uhrig, EA Kimura and AM Katzin. 2002. Characterization of the isoprenoid chain of coenzyme Q in Plasmodium falciparum. FEMS Microbiol Lett 207:13-20. 6. Dewick PM. 2002. The biosynthesis of C5-C25 terpenoid compounds. Nat Prod Rep 19:181-222. 7. H Rodrigues Goulart, EA Kimura, VJ Peres, AS Couto, FA Aquino Duarte and AM Katzin. Terpenes arrest parasite development and inhibit biosynthesis of isoprenoids in Plasmodium falciparum. Antimicrob Ag. and Chemother. 48:2502–2509, 2004. Gana Weisz M, J Halaschek-Wiener, B Jansen, G Elad, R Haklai and Y Kloog. 2002. The Ras inhibitor S-trans,trans-farnesylthiosalicylic acid chemosensitizes human tumor cells without causing resistance. Clin Cancer Res 8:555-65.

Otros artículos de Alejandro Miguel Katzin Cassera MB, Gozzo FC, D'Alexandri FL, Merino EF, Del Portillo HA, Peres VJ, Almeida IC, Eeberlin MN, Wunderlich G, Wiesner J, Jomaa H, Kimura EA, Katzin AM. The methylerythritol phosphate pathway is functionally active in all intraerythocytic stages of Plasmodium falciparum. The Journal of Biological Chemistry. 279: 51749-51759. 2004. Wiesner J, Kettler K, Sakowski J, Ortmann R, Katzin AM, Kimura EA, Silber K, Klebe G, Jomaa H, Schlitzer M. Farnesyltransferase inhibitors inhibit the growth of malaria parasites in vitro and in vivo. Angewandte Chemie International. Ed. 43: 251–254. 2004. Couto AS, Caffaro C, Uhrig ML, Kimura E, Peres VJ, Merino EF, Katzin AM, Nishioka M, Nonami H, Erra-Balsells R. Glycosphingolipids in Plasmodium falciparum. Presence of an active glucosylceramide synthase. European Journal Biochemistry 271: 2204-2214. 2004. Rodrigues Goulart H, Kimura EA, Peres VJ, Couto AS, Aquino Duarte FA, Katzin AM. Terpenes arrest parasite development and inhibit biosynthesis of isoprenoids in Plasmodium falciparum. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48:2502–2509, 2004. Santos de Macedo C, Uhrig ML, Kimura EA, Katzin AM. Characterization of the isoprenoid chain of coenzyme Q in Plasmodium falciparum. Fems Microbiology Letters. 207:13-20. 2002. Moura IC, Wunderlich G, Uhrig ML, Couto AS, Peres VJ, Katzin AM, Kimura EA. Limonene arrests parasite development and inhibits isoprenylation of proteins in Plasmodium falciparum. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 45: 2553-2558. 2001. Kimura EA, Couto AS, Katzin AM. Protein glycosylation in the malaria parasite. Parasitology Today, 16:38-39. 2000. Couto AS, Kimura EAS, Peres VJ, Uhrig ML, Katzin AM. Active isoprenoid pathway in the intra-erythrocytic stages of Plasmodium falciparum: presence of dolichols of 11 and 12 isoprene units. Biochemical Journal, 341:629-637. 1999. Kimura EAS, Couto AS, Peres VJ, Casal OL, Katzin AM. N-linked glycoproteins are related to schizogony of the intraerythrocytic stage in Plasmodium falciparum. The Journal of Biological Chemistry. 271:14452-14461. 1996. Corral RS, Altcheh J, Alexandre SR, Grinstein S, Freilij H, Katzin AM. Detection and characterization of antigens in urine of patients with acute, congenital and chronic Chagas’ disease. Journal Clinical Microbiology. 34:1957-1962. 1996.

Para comunicarse con Alejandro Miguel Katzin mencionar a SIIC como referencia: Av. Prof. Lineu Prestes 1374, 05508-900, São Paulo, San Pablo, Brasil Fono: 11 30917267; Fax: 11 30917417 amkatzin@icb.usp.br

Título en castellano
Terpenos detienen el desarrollo de los parAsitos e inhiben la biosIntesis de Plasmodium falciparum

Autores
Alejandro Miguel Katzin,¹ Herbert Rodrigues Goulart,² Emilia Akemi Kimura,³ Valnice Jesus Peres,⁴ Alicia Susana Couto⁵

1 Médico, Departamento de Parasitología, Instituto de Ciências Biomédicas, Profesor Titular
2 Farmacéutico, Departamento de Parasitología, Instituto de Ciências Biomédicas, Estudiante de Pósgrado
3 Farmacéutica, Departamento de Parasitología, Instituto de Ciências Biomédicas, Técnico de Nivel Superior
4 Técnica Laboratorio, Departamento de Parasitología, Instituto de Ciências Biomédicas, Técnica de Nivel Medio
5 Química, Departamento de Química Orgánica, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Profesora Adjunta