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 Introducción
La hipótesis del ensayo Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) de eventos cardiovasculares en la hipertensión fue que, dada la misma presión arterial alcanzada, podría haber diferencias en los resultados cardíacos entre los pacientes tratados con valsartán y amlodipina. Pero las diferencias observadas a lo largo del estudio en la presión arterial, que favorecieron a la amlodipina, evitaron que se pudieran comparar los resultados. También se comunicaron los resultados del ensayo VALUE luego de haber realizado ajustes seriados para variables tales como la presión arterial sistólica, las internaciones por insuficiencia cardíaca, observándose que resultaron significativamente menores con el valsartán. De acuerdo con las características al inicio del estudio, el 6% de los pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda (HVI) fueron incluidos en el ensayo VALUE, diferenciándose del estudio Losartan Intervention For Endopoint reduction (LIFE), en el cual todos los pacientes presentaron HVI y alcanzaron los mismos valores de presión arterial con el losartán y el atenolol. Estas observaciones nos permitieron especular que los resultados del ensayo VALUE podían ser favorables para el valsartán si se estudiaba a los pacientes con hipertensión esencial con HVI. El estudio mostró la comparación directa entre el valsartán y la amlodipina en los pacientes con hipertensión esencial con HVI y puede aportar algunas sugerencias sobre el tema estudiado.
¿Cuáles son los mecanismos bioquímicos y celulares responsables del mecanismo de acción del valsartán en los pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda
Generalmente la hipertrofia ventricular izquierda patológica se caracteriza no sólo por aumento del tamaño de los miocitos (cambio cuantitativo) sino también por la reprogramación genética de estas células (cambio cualitativo), lo cual e demostró con el aumento de la expresión de los fenotipos fetales de genes tales como los de la cadena pesada de miosina beta, acción esquelética alfa y el factor natriurético auricular (ANF). Otra característica importante de la hipertrofia cardíaca patológica es el aumento de la acumulación de proteínas de la matriz extracelular como el colágeno (especialmente colágenos tipo I y III) y fibronectina en el intersticio y alrededor de los vasos sanguíneos cardíacos. Estos cambios son fundamentales para el proceso conocido como fibrosis ventricular o remodelamiento. En resumen, los fibroblastos y los miocitos cardíacos son elementos críticos para el desarrollo de la hipertrofia cardíaca patológica y la disfunción ventricular. Estudios in vitro e in vivo sugieren que la angiotensina II está involucrada en la totalidad de estos procesos, incluidos la hipertrofia de los miocitos, su reprogramación genética, la proliferación de fibroblastos y la acumulación de las proteínas de la matriz extracelular.
Para comparar los efectos del bloqueante del receptor de la angiotensina (ARB) valsartán con el bloqueante de los canales de calcio se utilizaron los siguientes criterios en 104 pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda (HVI): - Producción monocitaria de radicales libres,
- Proteína C-reactiva (PCR),
- Masa ventricular izquierda.
¿Porqué se escogieron ésos y no otros ¿Cuál es la importancia relativa de estos fármacos y de qué manera interactúan con los ARB
Existen pruebas con relación al aumento de los procesos inflamatorios en algunos pacientes con hipertensión esencial, las cuales incluyen el incremento de la producción de radicales libres (RL) por parte de los monocitos y el aumento plasmático de los niveles de la PCR. El aumento intracelular de los RL monocitarios puede aumentar la expresión de las moléculas de adhesión de la superficie celular, las cuales son consideradas marcadores de la inflamación. En fecha reciente demostramos la relación existente entre la PCR y la formación monocitaria de RL (Yasunari y col. Hypertension 2002; 39:777-80). Se sabe que la PCR estimula la liberación de interleuquina-6 (IL-6) de los monocitos y que la activación continua del receptor para la IL-6 induce la hipertrofia miocárdica en ratones. Los bloqueantes del receptor de angiotensina (ARB) son fármacos antihipertensivos reconocidos y recientemente han mostrado ser eficaces sobre parámetros no relacionados con el control de la presión arterial. En el ensayo LIFE, el ARB losartán presentó efectos sobre la HVI superiores a los obtenidos con atenolol con los mismos valores de reducción TA. Hasta la fecha ningún estudio evaluó la participación posible de marcadores de inflamación tales como la producción monocitaria de RL y la PCR sobre el aumento de la masa ventricular izquierda mediada por la angiotensina II. Por lo tanto, escogimos esos factores.
¿Hubo alguna otra observación con respecto a la aparición de síntomas clínicos diferentes que procedan de la formación monocitaria de RL, proteína C-reactiva (PCR) e hipertrofia ventricular izquierda en este tipo de pacientes
No hubo observaciones respecto de la formación monocitaria de RL, PCR e hipertrofia ventricular izquierda en este tipo de pacientes. Sin embargo, estudiamos que la producción de RL por parte del monocito no se relaciona únicamente con la hipertrofia ventricular izquierda sino también con los dippers extremos (descensos de la presión arterial) medidos a través de controles ambulatorios de la presión arterial durante 24 horas y que se relacionan con el adelgazamiento de la íntima en pacientes que se presentaron con hipertensión esencial. Por lo tanto, la formación monocitaria de RL puede se un marcador sustituto potencial de estos factores de riesgo cardiovasculares.
¿Cuál es la importancia clínica de la conclusión “el valsartán ejerce efectos independientes de la TA sobre la HVI, la formación monocitaria de RL y sobre la PCR en pacientes hipertensos con HVI”
En efecto, aunque la importancia fisiológica de la formación monocitaria de RL queda aún por dilucidarse, el aumento de la producción de dichos RL puede llevar al incremento de la expresión de las moléculas de adhesión de la superficie celular que son consideradas marcadores de la inflamación y pueden potenciar la ateroesclerosis. El hecho de que el bloqueante del receptor de angiotensina valsartán disminuya la formación monocitaria de RL puede hacer que el fármaco disminuya la formación del ateroma y los eventos cardiovasculares ulteriores. Ridker y col. mostraron que la PCR es un marcador útil para la predicción de estos eventos cardiovasculares. El hecho de que el valsartán disminuya la PCR puede llevar a la disminución de dichos eventos cardiovasculares. Numerosos estudios mostraron que la hipertrofia ventricular izquierda aumenta el riesgo de coronariopatías, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, mortalidad por todas las causas y muerte súbita, por lo que la disminución de la masa ventricular izquierda por parte del valsartán reducirá los eventos cardiovasculares.
¿A qué atribuye el hecho de que el valsartán y no la amlodipina produzca niveles inferiores de PCR
De acuerdo con la pregunta, las diferencias más evidentes entre los dos tratamientos en este estudio fueron sus efectos sobre los niveles de la PCR. La reducción de este parámetro observada con el valsartán fue significativamente superior a la de la amlodipina. También vimos que la disminución de la PCR en el grupo tratado con valsartán se correlacionó significativamente con la de la LVMI. Hasta el momento se desconocen las causas por las cuales el valsartán, pero no la amlodipina, disminuye los niveles de la PCR. Esta proteína presenta un efecto modulador directo sobre los monocitos, lo cuales inducen la liberación de la interleuquina-6 y provocan hipertrofia cardíaca. De esta manera, la angiotensina II puede interactuar con la PCR o los monocitos, acción que puede ser bloqueada con el valsartán. Es interesante observar que los estudios llevados a cabo recientemente con los bloqueantes candesartán y valsartán en pacientes con enfermedad coronaria no comunicaron efectos sobre la PCR con dicho tratamiento. Queda aún por establecerse si esto se debe a diferencias en el diseño del estudio o entre los fármacos. Sin embargo, debe remarcarse el hecho de que algunos de los pacientes de este estudio presentaron HVI grave. En estos pacientes el sistema cardíaco de la renina-angiotensina puede potenciarse, lo que quizás incremente la respuesta inflamatoria, incluida la PCR.
Usted concluyó que “el valsartán redujo significativamente la LVMI luego de 8 meses pero que la amlodipina presentó efectos inferiores (16% vs. 12%; n= 50, p < 0.001).” ¿Considera estas observaciones similares a las del estudio aleatorizado VALUE (Lancet.2004 Jun 19; 363 (9426): 2022-31): “la presión arterial se redujo con ambos tratamientos, pero los efectos de los tratados con amlodipina fueron más pronunciados, especialmente en el primer período (TA: 4.0/2.1 mm Hg más bajos en el grupo amlodipina comparado con el de valsartán luego de 1 mes de tratamiento; 1.5/1.3 mm Hg luego de 1 año; p < 0.001)”
Las diferencias observadas en la presión arterial, que favorecieron a la amlodipina a lo largo de todo el estudio VALUE, impidieron la comparación de resultados. De acuerdo con sus características al inicio del estudio, aproximadamente el 6% de los hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda (HVI) fueron incluidos en el ensayo VALUE, a diferencia de los que se observó en el estudio LIFE, en el cual todos los pacientes tenían HVI y obtuvieron los mismos valores de presión arterial tanto con el losartán como con el atenolol. En nuestro estudio, en donde se compararon 80 mg de valsartán con 5 mg de amlodipina durante 8 meses en pacientes con hipertensión esencial e HVI, la presión arterial disminuyó adecuadamente en ambos grupos (valsartán vs. amlodipina; 12 vs. 11 mm Hg en la TA sistólica, n = 50, p = 0.52). Los resultados favorecieron al valsartán al disminuir la masa ventricular izquierda (valsartán vs. amlodopina; 16% vs. 1.2%, n = 50, p < 0.01) y concomitantemente la formación de radicales libres por las células mononucleares (valsartán vs. amlodopina; 28% vs. 2%, n = 50, p < 0.01). Estos resultados pueden explicar los del estudio VALUE, en el que luego del ajuste seriado de la presión arterial sistólica, las internaciones por insuficiencia cardíaca resultaron significativamente inferiores con el valsartán.
¿Sobre la base de sus resultados, qué pacientes, además de los estudiados, podrían seleccionarse para el tratamiento con valsartán y cuáles serían las características de este tratamiento
Como mencioné previamente, las diferencias observadas en la presión arterial que favorecieron a la amlodipina a lo largo del ensayo VALUE impidieron la comparación de resultados. De acuerdo con sus características al inicio del estudio, aproximadamente el 6% de los hipertensos con HVI fueron incluidos en el ensayo VALUE, a diferencia de los que se observó en el estudio LIFE, en el cual todos los pacientes tenían HVI y obtuvieron los mismos valores de presión arterial tanto con losartán como con atenolol. En nuestro estudio, en el que se compararon 80 mg de valsartán con 5 mg de amlodipina durante 8 meses en pacientes con hipertensión esencial e HVI, la presión arterial disminuyó adecuadamente en ambos grupos (valsartán vs. amlodipina; 12 vs. 11 mm Hg en la TA sistólica, n = 50, p = 0.52). Los resultados favorecieron al valsartán al disminuir la masa ventricular izquierda (valsartán vs. amlodopina; 16% vs. 1.2%, n = 50, p < 0.01) y concomitantemente la formación de radicales libres por las células mononucleares (valsartan vs. amlodopina; 28% vs. 2%, n = 50, p < 0.01). Por lo tanto, los hipertensos esenciales con HVI debieran ser elegidos para el tratamiento con el valsartán. Los resultados podrían favorecer a este fármaco.
¿Cuáles fueron las repercusiones de sus hallazgos en la comunidad científica internacional
Internacionalmente, nuestro estudio fue aceptado muy pronto por el JACC con una mención en la Nota del Editor, dando cuenta de que estaban muy interesados en el artículo, el cual, según la Doctor´s Guide Homepage de los Estados Unidos, fue uno de los diez más leídos en la semana en que fue publicado. Actualmente, he sido invitado a escribir un artículo de revisión sobre los bloqueantes del receptor de angiotensina y cardioprotección en la American Medical Chemistry. En nuestro país el estudio fue ampliamente aceptado, ya que tenemos muchos menos pacientes con infarto agudo de miocardio en el Japón en comparación con los Estados Unidos. Por varios motivos en Japón se han realizado cambios de prescripción significativos desde la amlodipina al valsartán. Sin embargo, no se comunicaron muchos casos de enfermedad cardíaca isquémica (a nuestro parecer, casi ninguno).
¿En su opinión, existe algún otro agente capaz de ofrecer mejores resultados para los pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda
Numerosos estudios mostraron que la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) aumenta el riesgo de enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, la mortalidad por todas las causas y la muerte súbita. El uso de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) ha provisto de efectos benéficos respecto de la regresión de la HVI y el remodelamiento cardíaco en presencia de hipertensión e insuficiencia cardíaca. Los datos de modelos experimentales y de estudios en humanos sugieren que el aumento de la bradiquinina mediada por los IECA provee de alguno de dichos efectos benéficos. El otro agente capaz de ofrecer mejores resultados en los hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda es el carvedilol. Recientemente comunicamos que esta droga disminuyó significativamente la formación de RL por el monocito (Yasunari y col. Am J Med. 2004; 116:460-465). También se comunicó que el carvedilol disminuye la masa del VI y mejora la función cardíaca.
Conclusión
La interpretación del estudio VALUE es dificultosa debido a la disparidad de ambos fármacos para disminuir la presión arterial. Nuestro estudio en pacientes hipertensos con HVI puede resolver este problema, ya que la disminución de la presión arterial con 80 mg de valsartán y 5 mg de amlodipina es la misma. Una serie de intervenciones clínicas a gran escala, como los estudios HOT, ALLHAT, PROGRESS y VALUE muestran que la disminución de la presión arterial es el arma más poderosa en la prevención de los eventos cardiovasculares. Sin embargo, el bloqueo del sistema renina-angiotensina puede proveer resultados favorables al menos en los pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda.
Introduction
The hypothesis of the Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) trial of cardiovascular events in hypertension was that, for the same achieved blood pressure, there would be differences in cardiac outcomes between valsartan and amlodipine patients. But inequalities in blood pressure, favoring amlodipine, throughout the multiyear trial precluded comparison of outcomes. They also reported the results of VALUE trial that after serial matching including systolic blood pressure, admission to hospital for heart failure was significantly lower with valsartan. In their baseline characteristics, about 6% hypertensive patients with left ventricular hypertrophy (LVH) were enrolled in the VALUE trial, which was different from those in Losartan Intervention For Endopoint reduction (LIFE) study, in which all patients had LVH and the same achieved blood pressure between losartan and atenolol. These findings led us to speculate that the results of VALUE trial may be favorable for valsartan if they studied in essential hypertensive patients with LVH. The study showed the direct comparison between valsartan and amlodipine in essential hypertensive patients with LVH and may provide some suggestion on this matter.
Which are the biochemical and cellular mechanisms responsible for the pharmacological action of valsartan in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy (LVH)
Generally, pathological left ventricular hypertrophy is characterized not only by an increase in myocyte size (quantitative change) but also by myocyte gene reprogramming (qualitative change), as shown by enhanced expression of fetal phenotypes of genes such as b¿myosin heavy chain (b-MHC), skeletal a-action, and atrial natriuretic factor (ANF). Another important property of pathological cardiac hypertrophy is increased accumulation of extracellular matrix proteins such as collagen (particularly collagen types I and III) and fibronectin in the interstitium and around blood vessels within the heart. These changes play a central role in ventricular fibrosis or remodeling. Thus, cardiac fibroblasts and cardiac myocytes play key roles in the development of pathological cardiac hypertrophy and dysfunction. Accumulating in vitro and in vivo evidence supports the concept that angiotensin II is involved in all of these important processes of pathological cardiac hypertrophy, including myocyte hypertrophy, myocyte gene reprogramming, fibroblast proliferation, and extracellular matrix protein accumulation.
In order to compare the effects of the angiotensin receptor blocker (ARB) valsartan versus the calcium channel blocker amlodipine in 104 hypertensive patients with left ventricular hypertrophy (LVH), the following criteria were used:- Reactive oxygen species (ROS) formation by monocytes
- C-reactive protein (CRP)
- left ventricular (LV) mass
Why were these chosen and not others What is the relative importance of each of these drugs and in which ways they interact with ARBs
There is evidence for increased inflammation in some patients with essential hypertension. Evidence for increased inflammation includes increased reactive oxygen species (ROS) formation by monocytes, and increased level of plasma C-reactive protein (CRP). Increased intracellular ROS formation by monocytes can lead to increased expression of cell surface adhesion molecules that are considered markers of inflammation. Recently, we have demonstrated the relationship between CRP and ROS formation by monocytes [ Yasunari K, et al. Hypertension 2002; 39:777-80.] . It has been reported that CRP stimulates interleukin-6 release from monocytes and that continuous activation of interleukin-6 receptor induces myocardial hypertrophy in mice. Angiotensin-receptor blockers (ARBs) are well-established antihypertensive therapy and have recently been shown to have benefits beyond blood-pressure reduction. In the Losartan Intervention For Endpoint reduction (LIFE) trial, the ARB losartan had greater effects on LVH than the comparator substance atenolol for the same reduction in BP. To our knowledge, no study has investigated the possible involvement of inflammatory markers such as ROS formation by monocytes or CRP in angiotensin II-mediated increase in LV mass. Therefore, we have chosen these factors.
Were there any findings regarding the new clinical symptoms derived from the ROS monocyte formation, the CRP (C-reactive protein) and the left ventricular hypertrophy in this type of patients
There was no finding regarding the new clinical symptoms derived from ROS formation by monocyte, the CRP (C-reactive protein) and the left ventricular hypertrophy in this type of patients. However, we have studied that ROS formation by monocyte is not only related to left ventricular hypertrophy but also related to extreme dippers (blood pressure decrease) measured by 24 hr ambulatory blood pressure monitoring, and related to intima-media thickness in patients with essential hypertension (submitted). Therefore, ROS formation by monocytes may be a potential surrogate marker of these cardiovascular risk factors.
What is the clinical importance of having concluded that "The ARB valsartan has BP-independent effects on LVH, ROS formation by monocytes, and CRP in hypertensive patients with LVH" Do you consider this treatment might be useful in clinical practice
Yes. Although the physiological significance of ROS formation by monocytes remains to be elucidated, increased ROS formation by monocytes can lead to increased expression of cell surface adhesion molecules that are considered markers of inflammation and may enhance athersclerosis. The fact that the ARB valsartan decreased ROS formation by monocytes may lead to the decreased atheroma formation and future cardiovascular events. Ridker P et al. have shown that CRP is an useful marker in the prediction of future cardiovascular events. The fact that the ARB valsartan decreased CRP may lead to the decreased cardiovascular events. umerous studies have shown that left ventricular hypertrophy (LVH) increases the risk of coronary heart, congestive heart failure, stroke or transient ischemic attack, all-cause deaths, and sudden death. The fact that the ARB valsartan decreased LV mass will lead to the decreased cardiovascular events.
Which causes do you attribute to the fact that valsartan -but not amlopidine- was found to have lower CRP levels
As asked in this question, the most conspicuous differences between the two therapies in the present study were their effects on CRP levels. CRP reduction with valsartan treatment was significantly greater than that with amlodipine treatment. We also observed that the decrease in CRP in the valsartan group correlated significantly with the decrease in LVMI. At present, which causes the fact that valsartan but not amlodipine lower CRP levels remains to be elucidated. CRP has a direct modulatory effect on monocytes, which promote interleukin-6 release and may cause cardiac hypertrophy. Thus, angiotensin II may interact with CRP, or monocytes, and these action may be blocked by valsartan. It is interesting to note that studies with the ARB losartan and candesartan in patients with coronary artery disease, recently reported no effects on CRP levels from treatment. Whether this is due to differences in study design or differences between the ARBs remains to be established. However, it should be pointed out that some patients in the present study had severe LVH. In such patients, the cardiac renin-angiotensin system may be enhanced, which may exacerbate the inflammatory response including CRP.
You concluded that "valsartan significantly reduced LVMI after eight months, but amlodipine had less effect (16% vs. 1.2%, n = 50, p < 0.01)."Do you consider these findings similar to the VALUE randomized trial findings (Lancet. 2004 Jun 19;363(9426):2022-31) "Blood pressure was reduced by both treatments, but the effects of the amlodipine-based regimen were more pronounced, especially in the early period (blood pressure 4.0/2.1 mm Hg lower in amlodipine than valsartan group after 1 month; 1.5/1.3 mm Hg after 1 year; p<0.001 between groups)".
Inequalities in blood pressure, favoring amlodipine, throughout the VALUE trial precluded comparison of outcomes. In their baseline characteristics, about 6% hypertensive patients with left ventricular hypertrophy (LVH) were enrolled in the VALUE trial, which was different from those in Losartan Intervention For Endopoint reduction (LIFE) study, in which all patients had LVH and the same achieved blood pressure between losartan and atenolol. In our study comparing 80mg valsartan with 5mg amlodipine for 8 months in essential hypertensive patients with LVH, blood pressure is equally well lowered in both groups (valsartan vs. amlodopine; 12 vs.11 mmHg in systolic blood pressure, n=50, p=0.48, 7 vs.8 mmHg in diastolic blood pressure, n=50, p=0.52). The results favored valsartan in decreasing left ventricular mass (valsartan vs. amlodopine; 16% vs. 1.2%, n=50, p<0.01), with the concomitant decrease in reactive oxygen species formation by mononuclear cells (valsartan vs. amlodopine; 28% vs. 2%, n=50, p<0.01). These results may explain the results of VALUE trial that after serial matching including systolic blood pressure, admission to hospital for heart failure was significantly lower with valsartan.
Based on your results, which patients -besides the ones who were studied- should be selected for valsartan therapy and which would be the characteristics of this treatment
As I mentioned previously, inequalities in blood pressure, favoring amlodipine, throughout the multiyear of VALUE trial precluded comparison of outcomes. In their baseline characteristics, about 6% hypertensive patients with LVH were enrolled in the VALUE trial, which was different from those in LIFE study, in which all patients had LVH and the same achieved blood pressure between losartan and atenolol. In our study comparing 80mg valsartan with 5mg amlodipine for 8 months in essential hypertensive patients with LVH, blood pressure is equally well lowered in both groups (valsartan vs. amlodopine; 12 vs.11 mmHg in systolic blood pressure, n=50, p=0.48, 7 vs.8 mmHg in diastolic blood pressure, n=50, p=0.52). The results favored valsartan in decreasing left ventricular mass (valsartan vs. amlodopine; 16% vs. 1.2%, n=50, p<0.01), with the concomitant decrease in reactive oxygen species formation by mononuclear cells (valsartan vs. amlodopine; 28% vs. 2%, n=50, p<0.01). Therefore, the essential hypertensive patients with LVH should be selected for valsartan therapy. The outcomes would be favorable for valsartan.
What was the impact of your findings on the local and international scientific community
Internationally, our study was accepted very rapidly by JACC with the Editor’s letter that they were very interested, and the article was one of the top ten most often read in the week when it was published according to the Doctor’s Guide homepage in United States. Now, I am invited to write a review article on ARB and cardioprotection in American Medical Chemistry.Locally our study is widely accepted, since we have much less patients with acute myocardial infarction in Japan compared with those in United States. A lot of changes of perscription from amlodipine to valsartan were performed for various reasons in Japan. However, not much (to our knowledge, almost no) occurrence of ischemic heart disease was reported.
In your opinion, is there any other agent capable of offering better results for hypertensive patients with left ventricular hypertrophy
Numerous studies have shown that left ventricular hypertrophy (LVH) increases the risk of coronary heart, congestive heart failure, stroke or transient ischemic attack, all-cause deaths, and sudden death. The use of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors has provided beneficial effects on LVH regression and on cardiac remodeling in the presence of hypertension and heart failure. Data from experimental models as well as studies in humans suggest that the increase of bradykinin mediated by ACE inhibitors provides some of the beneficial effects of ACE inhibitors. The other potential agent capable of offering better results for hypertensive patients with left ventricular hypertrophy is carvedilol. Recently, we have reported that carvedilol significantly decreased ROS formation by monocytes (Yasunari K, et al. Am J Med. 2004; 116: 460-5). It has also been reported carvedilol decreases LV mass and improve cardiac function.
Conclusion
The interpretations of VALUE study is very difficult. This difficulty is probably due to inequality of both agents in reducing blood pressure in the study. Our study performed in hypertensive patients with LVH may solve this problem, since reduction of blood pressure between 80 mg valsartan and 5 mg amlodipine is the same. A series of large scale clinical interventions including HOT study, ALLHAT study, PROGRESS study and VALUE study shows that lowering blood pressure is the most powerful defence in the prevention of cardiovascular events. However, blocking renin-angiotensin system may provide favorable outcome at least in hypertensive patients
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