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¿Cuáles
son los mecanismos bioquímicos y celulares que explican las acciones
farmacológicas del valsartán en los pacientes hipertensos con
empeoramiento del diámetro diastólico interno del ventrículo izquierdo
(LVIDd) y de la fracción de eyección (FE)?
En el estudio Val-Heft el 47% de los pacientes fue clasificado como
hipertenso por sus antecedentes o tras el examen clínico. Las características
y las terapias previas fueron similares en los pacientes hipertensos (H) y
en los no hipertensos (NH), excepto en lo referido a la tensión arterial
(TA). El valsartán produjo un descenso de la TA de 4 a 5 mm Hg tanto en
el grupo H como en el NH y se observaron reducciones similares en el
riesgo para la primera internación, el parámetro mórbido dominante. Por
lo tanto, el valsartán benefició a los pacientes con insuficiencia cardíaca
con hipertensión o
sin ella. La disminución de la TA, similar en ambos grupos, sugirió que
los efectos cardiovasculares del valsartán fueron independientes de la
hipertensión. Los mecanismos son hipotéticos y basados en el concepto
de que el remodelamiento se debe al aumento de la respuesta a las lesiones
cardíacas por parte del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS)
que se manifiestan por la dilatación del ventrículo izquierdo,
hipertrofia y disfunción sistólica. En el nivel celular se sabe que la
activación de la angiotensina II (ATII) tisular resultante induce
hipertrofia de los miocitos, necrosis y fibrosis con aumento de la formación
del colágeno, lo que podría ser inhibido con un bloqueo más completo
del RAAS con el valsartán.
“La
estratificación por gravedad del remodelamiento al inicio del estudio
mostró que los pacientes con empeoramiento del LVIDd y la FE están
expuestos al riesgo más alto para desarrollar un evento, los que también
parecen obtener un efecto de remodelamiento máximo y beneficios clínicos
con el tratamiento con valsartán”. ¿Cuál es la importancia clínica
de esta afirmación?
Los resultados reafirmaron la asociación entre la regresión del
remodelamiento y los resultados beneficiosos. Las consecuencias clínicas
son que, al inhibir el remodelamiento a través de la reversión de la
dilatación del ventrículo izquierdo y la disfunción sistólica, se
enlentece la progresión a la insuficiencia cardíaca. Por lo tanto,
aquellos pacientes avanzados son los que presentan más beneficios al
retardar y enlentecer la inevitable tasa de mortalidad. Esto también
implica que la FE y el LVIDd puedan servir como variables sustitutas para
la mortalidad y la morbilidad. Sin embargo, estos hallazgos no significan
que el tratamiento con valsartán no tenga beneficios en pacientes con
remodelamiento inferior al grave. El efecto potencial al enlentecer la
progresión de la insuficiencia cardíaca con valsartán en pacientes con
menor daño estructural y funcional del VI puede ser subclínica y no
detectable mediante ecocardiografía.
¿Por
qué el valsartán reduce el LVIDd y presenta un efecto favorable sobre el
RR M+M en los peores cuartilos?
El estiramiento del ventrículo izquierdo induce la formación de
angiotensina II tisular y por lo tanto se considera que el efecto
favorable de reducir el diámetro del VI con valsartán se relaciona con
el antagonismo de la ATII en el miocardio. Sin embargo, el mecanismo
exacto es todavía hipotético. El efecto del bloqueo de los receptores de
la angiotensina al promover la vasodilatación y su consiguiente reducción
de la poscarga, y posiblemente la precarga, no explica por completo la
disminución del diámetro ventricular, ya que la caída de la presión
arterial tiene lugar pronto y los cambios en la FE y LVIDd no se observan
sino hasta los 12 meses. En el nivel celular, el aumento del volumen de
los miocitos y la proliferación de los fibroblastos, así como la
liberación de citoquinas y la inducción del estrés oxidativo son
componentes del remodelamiento y, por lo tanto, blancos farmacológicos.
De
acuerdo con los resultados, ¿qué pacientes además de los estudiados
deberían recibir tratamiento con valsartán y cuáles debieran ser las
características de ese tratamiento?
Extrapolar los resultados de un ensayo clínico a pacientes con características
distintas de la población estudiada entraría en conflicto con las guías
de práctica clínica y la opinión de los expertos de la práctica basada
en la evidencia. La selección de los pacientes de un estudio está
expresamente definida por el diseño y, si los médicos eligen prescribir
una droga evaluada a pacientes con diferentes características, deben
basarse en su criterio clínico y la evaluación individual de cada
paciente para un uso no prescrito. En el caso del valsartán, éste fue
primero lanzado como antihipertensivo. La FDA lo aprobó recientemente
para pacientes con insuficiencia cardíaca que no toleran los IECA, basada
en los resultados del estudio Val-HeFT, que mostró que los pacientes que
no fueron medicados con dichos fármacos obtuvieron un beneficio
significativo sobre la mortalidad y la morbilidad.
De
acuerdo con el J Am Coll Cardiol. 2004 Jun
2; 43(11):2116-23: “El valsartán redujo significativamente el LVMI
luego de 8 meses (16%)”; ¿ estos resultados son comparables a los que
usted encontró?
Los resultados no son comparables ya que los pacientes de ese estudio
fueron hipertensos con aumento de la masa del VI (LVM) y no padecían
insuficiencia cardíaca. Además, la dosis fue de 80 mg, la mitad de la
utilizada en el Val-HeFT. Un comentario agregado: para el cálculo de la
LVM se tienen en cuenta tanto el diámetro como el espesor parietal y, por
lo tanto, puede aumentar en relación con la dilatación o con la
hipertrofia. Si los sujetos no presentaron insuficiencia cardíaca sistólica
sus ventrículos probablemente no estaban dilatados. El valsartán redujo
el diámetro del VI independientemente de sus efectos sobre la presión
arterial. Los dos estudios proveen evidencia de que el valsartán reduce
la hipertrofia y dilatación del VI, ambos factores de predicción sólidos
de mortalidad prematura o elevada.
¿Cuáles
fueron las repercusiones de sus hallazgos en la comunidad científica?
Ha pasado muy poco tiempo desde su publicación para estimar si este
subestudio de resultados logró repercusiones. Sin embargo, los resultados
globales del estudio Val-HeFT motivaron que muchos médicos del mundo
entero se preguntasen cómo prescribir otra droga para la insuficiencia
cardíaca, además de las de referencia, y los investigadores se plantean
cuán suficiente o excesivo es el antagonismo neurohormonal. Este último
aspecto se desprende de nuestros hallazgos respecto del subgrupo de
pacientes tratado con los tres tipos de fármacos, IECA, betabloqueantes y
bloqueantes del receptor de angiotensina, los cuales mostraron efecto
desfavorable en los criterios de valoración primarios. Nuestra
interpretación fue que la evaluación del subgrupo fue a través de un análisis
post hoc,
con números pequeños, y que los resultados no esperados
fueron probablemente una observación al azar. El ensayo CHARM confirmó
esta interpretación y comunicó que
la asociación de betabloqueantes, IECA y bloqueantes de los receptores de
angiotensina (candesartán) redujeron significativamente los eventos
cardiovasculares.
En
su opinión, ¿existe otro fármaco capaz de ofrecer
mejores resultados en el tratamiento de los pacientes hipertensos con
hipertrofia ventricular izquierda?
Existen pruebas de que los diuréticos, los betabloqueantes y los
bloqueantes del receptor de la angiotensina pueden disminuir la
hipertrofia ventricular izquierda. Con estos tratamientos se corroboró el
descenso marcado de la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares, así
como el control de la presión arterial. La hipertrofia del VI es un
factor de predicción sólido de mortalidad; por lo tanto, su reducción
sería una herramienta muy importante para evaluar la eficacia protectora
de los nuevos fármacos. La evidencia que sostiene la regresión de la
hipertrofia del VI proviene de estudios recientes en los que ecocardiográficamente
se detectaron cambios reales en la masa del VI a través de una reducción
significativa del espesor
parietal del VI, confirmada con mediciones posteriores al tratamiento. Hay
que destacar que la regresión de dicha hipertrofia se mantiene más allá
del período de control de la presión arterial, con un mínimo de 2 años.
Un estudio que se caracterizó por el tamaño de la muestra y un período
de observación de 4 años fue el ensayo LIFE, en el que en un subestudio
se evaluó la masa del VI en aproximadamente 800 de los 9 000 pacientes
asignados aleatoriamente a recibir atenolol o losartán. Con ambas drogas
se observó un descenso significativo del espesor parietal del VI sin
cuantificarse cambios en su diámetro. En la población principal, con una
reducción similar de la presión arterial, el losartán alcanzó los
criterios de valoración primarios y evitó más muertes por causa
cardiovascular, infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares que
el atenolol. Por lo tanto, la respuesta a su pregunta no es sencilla.
Conclusiones:
Sus
preguntas respecto de la efectividad comparable entre los distintos
agentes antihipertensivos son pertinentes a las guías de práctica médica,
las cuales cambian constantemente con los nuevos ensayos clínicos. Los
resultados de éstos cambiarán con la administración de fármacos más
específicos y selectivos, no sólo en presencia de la enfermedad sino
también respecto de las estrategias de riesgo que incluyan la gravedad de
la enfermedad, edad, sexo, etiología y comorbilidad. Los interrogantes en
cuanto a los efectos de clase requerirán comparaciones dentro de ésta y
será necesario cotejar las distintas curvas de dosis-respuesta para
determinar las dosis óptimas. Los resultados de los ensayos de prevención
secundaria deberán ser reconsiderados para la prevención primaria ya que
los criterios de valoración serán diferentes y sopesados contra los
posibles efectos adversos del tratamiento en el largo plazo.
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What are the biochemical and cellular mechanisms that explain the
pharmacological action of valsartan on hypertensive patients with left
ventricular internal diastolic diameter (LVIDd) and ejection fraction (EF)?
In Val-HeFT, 47% of the patients were designated hypertensive by
history or on examination.. Baseline characteristics and background
therapy for the hypertensive (H) and non-hypertensive (N-H) patients were
similar except for blood pressure. Valsartan produced a fall in BP of 4-5
mmHg in both the H and N-H and similar reductions in the risk for first
hospitalization, the dominant morbid event. Therefore, valsartan benefited
patients in heart failure with or without hypertension. The same reduction
in blood pressure for both H and N-H suggested that the cardiovascular
effects of valsartan were independent of hypertension. The mechanisms are
conjectural and based on the concept that remodeling is due to
overcompensation of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) to
cardiac injury that manifests as LV dilatation, hypertrophy and systolic
dysfunction. At the cellular level, the resultant
tissue angiotensin II (ANG II) activation is known to induce myocyte
hypertrophy, necrosis, and fibrosis with increased collagen formation that
would be inhibited by more complete blockade of the RAAS with valsartan.
"Stratification
by baseline severity of remodeling showed that patients with worse LVIDd
and EF are at highest risk for an event, yet appear to gain the most anti-remodeling
effect and clinical benefit with valsartan treatment" What is the
clinical importance of this conclusion?The
findings reaffirmed the link between regression of remodeling and outcome
benefit. The clinical implications are that inhibiting remodeling,
by reversing LV dilatation and systolic dysfuntion, slows the progression
of heart failure. Therefore, those patients closer to the end of the
course derive more benefit from delaying the inevitable and slowing the
rate of mortality. Also implied is that EF and LVIDd might serve as
surrogates for mortality
and morbidity. However, the findings do not imply that treatment
with valsartan has no benefit in patients with less than severe remodeling.
The potential effect of slowing the progression of heart failure with
valsartan in patients with less structural and functional damage of the LV
may be sub-clinical and not detectable by echocardiography.
Why does valsartan reduce LVIDd and why does it have a favorable effect on
RR M+M in the worse quartiles?
Stretch
of the left ventricle induces the formation of tissue angiotensin II, and
the favorable effect of reducing LV diameter by valsartan is therefore,
thought to be related to ANG II antagonism in the myocardium. However, the
mechanism remains conjectural. The ARB effect of vasodilatation and
subsequent reduction in afterload and possibly preload does not fully
explain the decrease in ventricular diameter since the fall in blood
pressure occurs early and the peak changes in EF and LVIDd are not seen
until 12 months. At the cellular level, Increased myocyte volume and
fibroblast proliferation as well as release of cytokines and induced
oxidative stress are components of remodeling, and are therefore, possible
targets for the drug action.
According to the results, which patients, besides those evaluated, should
receive therapy with valsartan and which would be the characteristics of
this therapy?
Applying
the results to patients with characteristics different from the test
population in the clinical trial would conflict with guidelines and expert
opinion on evidence-based practice. The selection of study patients
is narrowly defined by design, and if physicians elect to prescribe the
test drug in their patients with different characteristics, they must rely
on their clinical judgment and individual patient assessment for off-label
use. In the case of valsartan, it was first released as an
antihypertensive. The FDA recently approved valsartan for heart failure
patients who are intolerant to ACE inhibitors based on the Val-HeFT
results that showed patients not taking ACE inhibitors received a
significant mortality and morbidity benefit.
According to J Am Coll Cardiol. 2004 Jun 2;43(11):2116-23 "Valsartan
significantly reduced LVMI after eight months (16%)" Are these
results comparable to the ones you found?
The
results are not comparable as the patients in this study were hypertensive
with increased LV mass (LVM) and were not in heart failure.
Also, the dose was 80 mg, half the dose administered in Val-HeFT.
Comment: The
calculation for LVM contains terms for both diameter and wall thickness,
and therefore, could increase on the basis of dilatation and/or
hypertrophy. If the
subjects were not in systolic heart failure their left ventricles were
presumably not dilated. Valsartan
decreased LV diameter independent of blood pressure effects.
The 2 studies together provide evidence that valsartan reduces LV
hypertrophy and dilatation, both strong predictors of premature or
increased mortality
What was the impact of your findings on the local and international
scientific community ?
It is too soon after publication to
have heard sufficient reaction to this outcomes substudy. However,
the overall results from Val-HeFT reported in the main paper produced
questions worldwide from practicing physicians about how to prescribe yet
another heart failure medication in addition to standard therapy, and investigators
were asking how much neurohormonal antagonism is enough or too much? This
latter question arose from our findings in the subgroup receiving all 3
medications, ACE inhibitor, ß-blocker and ARB that revealed an
unfavorable effect on the primary end points. Our own interpretation
was that because the subgroup analysis was post hoc and the numbers were
small, the unexpected results
were most likely a chance observation. The CHARM trial confirmed our
interpretation and reported that the combination of ß-blockers, ACE
inhibitors, and ARB (candesartan) significantly reduced cardiovascular
events.
In
your
opinion, is there another drug capable to offer better results for the
treatment of hypertensive patients with left ventricular hypertrophy?
There
is evidence that diuretics, ß-blockers, ACE inhibitors, and ARBs can
decrease LV hypertrophy. The dramatic reduction in cardiovascular
morbidity and mortality
with blood pressure control from these therapies has been substantiated.
LV hypertrophy is a strong predictor of mortality; therefore, reduction in
hypertrophy would be a powerful tool for testing the protective efficacy
of new drugs. Convincing evidence for regression of LV hypertrophy with
antihpertensives comes from recent studies that proved
echocardiography can reliably detect real change in LV mass and confirmed
in post-treatment measurements, significant decrease in LV wall thickness.
Some important observations were that regression of LV mass continues
beyond the time of blood pressure control for at least
2 years. A trial noteworthy for its size
and 4 year period of observation is the LIFE outcomes trial that measured
LV mass in a substudy of ~800 patients from ~9000 patients randomized to
atenolol or losartan. Significant decrease in LV wall thickness
without change in diameter occurred with both drugs. In the main
population, with similar reduction in blood pressure, losartan reached the
primary endpoint and prevented more cardiovascular deaths, myocardial
infarctions and strokes than atenolol. Therefore, the answer to the
question is not a simple one.
Concluding
remarks: Your
questions regarding comparable effectiveness among different hypertensive
medications are relevant to guidelines that are rapidly changing with
emerging trials. Trial results will change the administration of
medications that will become more specific and selected not only for the
presence of disease, but in addition, according to risk strategies that
include severity of the condition, age, gender, etiology, and co-morbidity.
Questions of class effect will require comparisons within class, and dose-response
comparisons will be necessary to determine the optimal dose. The results
from secondary prevention trials must be
re-examined for primary prevention as the endpoints will be different and
must be weighed against the possible adverse effects of long-term
treatment.
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EFECTOS FARMACOLOGICOS Y CARDIOVASCULARES DEL VALSARTAN 
