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¿Cómo
describiría a los pacientes que participaron en su investigación? ¿Cree
que sus características son representativas de la población general? ¿Por
qué?
Los pacientes fueron incluidos en el ensayo si tenían controlada
razonablemente su diabetes tipo 2 (HbA1c < 9.0% y péptido C > 0.5
ng/ml), eran hipercolesterolémicos (LDLc > 100 mg/dl, LDLc promedio
basal aproximado 135 mg/dl) y recibieron dosis fijas de tiazolindindionas
(TZD, pioglitazona o rosiglitazona). También podían estar recibiendo
otros fármacos antidiabéticos.
La respuesta a la segunda parte de la pregunta es afirmativa, ya que es
muy común que los pacientes con diabetes tipo 2 sean moderadamente
hipercolesterolémicos y el uso de las TZD está aumentando en ellos. Sin
embargo, debería aclararse que ciertos tipos de pacientes que podrían
verse en la práctica clínica fueron excluidos de este estudio, como
aquellos con enfermedad cardiovascular crónica, diabetes tipo 1, triglicéridos
> 600 mg/dl, los que recibieron fármacos contraindicados, etc.
¿De
acuerdo con estos resultados, qué pacientes, aparte de los estudiados,
deberían seleccionarse
para el tratamiento con simvastatina y cuáles serían las características
de este tratamiento?
La decisión de tratar a los pacientes con simvastatina debería basarse
en las indicaciones contenidas en el prospecto del fármaco.
¿Sobre
la base de qué estudios previos decidieron iniciar la terapia con
simvastatina 40 mg? ¿Por qué 40 mg es la dosis inicial recomendada para
los pacientes con diabetes mellitus?
De acuerdo con el prospecto de la simvastatina, la dosis de inicio
recomendada para los pacientes con riesgo elevado de eventos
cardiovasculares relacionados con la diabetes es de 40 mg. Esta
recomendación se basa principalmente en los resultados del Heart
Protection Study (HPS), el
cual mostró que los pacientes con diabetes, incluidos aquellos con
niveles de LDLc relativamente bajos (< 116 mg/dl) al inicio del
estudio, obtienen un beneficio clínico significativo del tratamiento con
40 mg de simvastatina.
¿A
qué causas atribuye el hecho de que la simvastatina produjo reducciones
significativas en las concentraciones del colesterol total, triglicéridos
(TG), colesterol no HDL y apolipoproteína (apo) B en comparación con
placebo (todos p < 0.001) y aumentos significativos de la concentración
del colesterol asociadoa a lipoproteínas de alta densidad (HDLc)?
La simvastatina disminuye en el hígado la síntesis del colesterol al
inhibir la HMG-CoA reductasa, lo que aumenta la expresión del los
receptores LDL y promueve la remoción de la circulación del apo B
contenido en las partículas LDL. Otra consecuencia de la reducción de la
síntesis del colesterol es la disminución de la producción de las partículas
VLDL ricas en TG. En conjunto, las acciones directas e indirectas de la
simvastatina producen la disminución plasmática de los niveles del
colesterol total, LDLc, colesterol no HDL, apo B y triglicéridos. Se
desconoce el mecanismo por el cual la simvastatina incrementa los niveles
del HDLc.
¿Según
su experiencia y hallazgos, recomendaría a los cardiólogos que
prescriban simvastatina a los pacientes hipertensos con diabetes tipo 2?
Como mencioné anteriormente, los médicos deberían consultar el
prospecto del fármaco para determinar cuándo y cómo utilizar la
simvastatina. En general, ya que el blanco terapéutico de la simvastatina
es el LDLc, los niveles plasmáticos del paciente serán los determinantes
de la dosis inicial y los ajustes siguientes. Sin embargo, deben tomarse
algunas precauciones relacionadas con la seguridad de este fármaco, antes
de la prescripción o al aumentar la dosis de simvastatina.La
hipertensión no es una contraindicación y por lo tanto sería apropiado
prescribir simvastatina
a los pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 si sus niveles de LDLC
estuvieran por encima de los recomendados y además cumplen con otros de
los criterios de selección especificados en el prospecto del producto,
como no estar en tratamiento con fármacos contraindicados, como el
verapamilo.
¿Realizaría
otras investigaciones más allá de las acciones farmacológicas de la
simvastatina? ¿Por qué?
Sí, depende
de lo que se esté preguntando; sin embargo, creo que este estudio ha
recorrido un largo camino para demostrar la eficacia de la simvastatina
para disminuir el LDLc en los pacientes con diabetes tipo 2 tratados con
TZD.
¿En
los pacientes controlados hubo eventos adversos relacionados con la
utilización de la simvastatina? ¿Fue la simvastatina el fármaco con la
menor tasa de eventos adversos cuando se la comparó con otros fármacos
del mismo grupo?
En ambos grupos de tratamiento se comunicaron eventos adversos pero la
seguridad total y el perfil de tolerabilidad de la simvastatina fue
similar al de los pacientes tratados con placebo. La simvastatina no
pareció afectar negativante la acción sensibilizadora de las TZD y no
exacerbó los efectos colaterales asociados con la utilización de las últimas.
Ustedes
concluyeron que “la simvastatina fue efectiva y generalmente bien
tolerada en el tratamiento de la hiperlipidemia cuando se la utiliza
asociada con TZD en pacientes con diabetes tipo 2”. ¿Sería correcto
postular que el tratamiento con simvastatina sería igualmente efectivo y
generalmente bien tolerado en el tratamiento de la hiperlipidemia sin la
asociación con TZD?
Sí, esto se vio en un análisis de subgupos definidos del Heart
Protection Study (Lancet; 361: 2005-2016).
Siguiendo con la idea de la pregunta anterior, ¿considera sus hallazgos
coincidentes con las conclusiones del Diabetes
Care Study (Diabetes Care 2004; 27(4):908-913): “la simvastatina
redujo significativamente la concentración de los inmunocomplejos de las
LDL modificadas (mLDL-IC), probablemente debido a la disminución en la
formación de los LDLm y la de los títulos de los anticuerpos anti-mLDL.
Este efecto quizá tenga un impacto beneficioso en la reacción
inflamatoria asociada con la aterosclerosis”?
La pregunta va más allá del alcance de este ensayo; sin embargo,
nuestros hallazgos no son incompatibles con los resultados del Diabetes
Care Study, ya que ambos estudios demostraron la disminución del LDLc
en respuesta a la simvastatina.
Existieron
hechos importantes o dignos de mención que hayan sido inesperados? ¿Sus
conclusiones se condicen con la hipótesis original? ¿Por qué?
La hipótesis original de nuestro estudio fue que 40 mg de simvastatina
reducirían los niveles de LDLc en una forma significativamente superior
al placebo en los pacientes con diabetes tipo 2 tratados con TZD, además
de ser mejor tolerada a lo largo de todo el estudio (24 semanas). La hipótesis
fue sustentada por los resultados. Una observación ligeramente inesperada
fue que la respuesta del LDLc a la simvastatina 40 mg resultó numéricamente
algo menor de lo que generalmente se
había observado en pacientes con hipercolesterolemia primaria (pero mayor
que la mostrada típicamente por pacientes con hipertrigliceridemia o
hiperlipidemias
mixtas). Se desconocen las causas de esta respuesta intermedia, pero quizá
se relacionen con un aspecto único de esta población (diabetes tipo 2
tratada con TZD). En un estudio llevado a cabo por Freed y col. la
respuesta de LDLc a 10 o 20 mg de atorvastatina en pacientes con diabetes
tipo 2 medicados con rosiglitazona fue también numéricamente
menor que la se hubiese esperado para estas dosis de atorvastatina.
¿Qué
similitudes y diferencias remarcaría entre su estudio y otros publicados
sobre el mismo tema?
Solamente conozco otro estudio que analizó la eficacia y seguridad de una
estatina asociada a TZD (Freed y col. Am J Cardiol 2002; 90: 947-952). En
ese estudio, los pacientes con diabetes tipo 2 recibieron 10 o 20 mg de
atorvastatina y 8 mg de rosiglitazona en forma conjunta a lo largo de 16
semanas. Los resultados generales de ambos estudios fueron similares
respecto de los parámetros evaluados.
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How
would you characterize the patients included in your investigation? Do
you think their characteristics are representative of those present in the
general population? Why?
Patients
were eligible for this trial if they had reasonably well-controlled type 2
diabetes, (HbA1c <9.0% and C-peptide >0.5 ng/mL), were
hypercholesterolemic (LDL-C >100 mg/dL; avg. baseline LDL-C = ~135 mg/dL),
and were on a stable dose of a thiazolidinedione (TZD; pioglitazone or
rosiglitazone). They could also be taking other anti-diabetic medications.
Yes, it is fairly common for patients with type 2 diabetes to be
moderately hypercholesterolemic, and the use of TZD's in these patients is
increasing. However, it should be noted that certain types of patients who
would be seen in clinical practice were excluded from this trial; eg.
those with CHD, type 1 diabetes, triglycerides >600 mg/dL, those taking
contraindicated medications, etc.
Based
on your results, which patients -besides the ones who were studied- should
be selected for simvastatin therapy and which would be the characteristics
of this treatment? conclusion?
The decision to treat patients with simvastatin should be based on the
prescribing recommendations contained in the simvastatin product circular.
Based
on which previous studies did you decide to start therapy with simvastatin
40 mg? Why 40 mg is the recommended initial dose for patients with
diabetes mellitus?
According to the
simvastatin product circular, the recommended start dose for patients at
high risk for CHD events due to diabetes, is 40 mg. This recommendation is
based largely on the results of the Heart Protection Study (HPS), which
showed that patients with diabetes, even those with relatively low LDL-C
levels (<116 mg/dL) at study entry, realized significant clinical
benefit from treatment with simvastatin 40 mg.
To which causes do you attribute that simvastatin produced significant
reductions in concentrations of total cholesterol, triglycerides (TG),
non-high-density lipoprotein cholesterol, and apolipoprotein (apo) B
compared with placebo (all, P<0.001 ) and significant increases in
concentrations of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C)?
Simvastatin
lowers cholesterol synthesis in the liver by inhibiting HMG-CoA reductase;
reduced cholesterol synthesis leads to increased expression of LDL
receptors and enhanced removal of apo -B containing LDL particles from
circulation. Another consequence of reduced cholesterol synthesis is
reduced production of TG-rich VLDL particles. Together, these direct and
indirect actions of simvastatin lead to lower plasma levels of total-, LDL-
and non-HDL-cholesterol, apo B, and triglycerides. The mechanism by which
simvastatin raises HDL-cholesterol is not known.
Based on your expertise and findings, would you recommend cardiologists
the prescription of simvastatin for hypertensive, type 2 diabetic patients?
As
stated before, physicians should consult the product circular to determine
when and how to use simvastatin. In general, since the therapeutic target
for simvastatin is LDL-C, a patient's plasma level of LDL-C will be the
primary determinant of initial dose and subsequent dose adjustments.
However, there are a number of safety-related precautions that must be
considered before prescribing or increasing the dose of simvastatin.
Hypertension is not a contraindicated condition; therefore, it would be
appropriate to prescribe simvastatin to hypertensive, type 2 diabetic
patients if their LDL-C levels were above the recommended target and they
met other eligibility criteria specified in the product circular , e.g
they were not being treated with a contraindicated medication such as
verapamil.
Would you conduct further investigations regarding the pharmacological
action of simvastatin you have analyzed? Why?
Yes, depending on the
question was being asked; however, I believe this study went a long way
toward demonstrating the LDL-C-lowering efficacy of simvastatin in TZD-treated
type 2 diabetic patients.
Were there adverse events with the use of simvastatin in the monitoring
patients? When comparing this drug with others of the same family,
is simvastatin the one with a lower rate of adverse events? Why?
There were adverse
events reported in both treatment groups; however, the overall safety and
tolerability profile of patients on simvastatin was similar to that of
patients on placebo. Simvastatin did not appear to negatively impact the
insulin sensitizing activity of the TZD's, nor did it aggravate the side
effects associated with TZD use.
You
concluded that "Simvastatin was an effective and generally well
tolerated treatment for hyperlipidemia when used in combination with TZD
therapy in this population of patients with type 2 DM". Would it be
correct to state that simvastatin alone without TZD-added to be equally
effective and a generally well tolerated treatment for hyperlipidemia?
Yes, this was shown in a
predefined subgroup analysis from the Heart Protection Study (Lancet
2003;361:2005-2016).
Having
in mind the idea of the previous question, do you consider your
findings are compatible with the Diabetes Care. 2004 Apr;27(4):908-13
conclusions: "Simvastatin significantly reduced the concentration of
mLDL-IC, probably as a consequence of both a decrease in the formation of
mLDL and to a reduction in the titers of mLDL antibodies. This effect is
likely to have a beneficial impact in the inflammatory reaction associated
with atherosclerosis."
This
question is well beyond the scope of our study; however, our findings are
not incompatible with the results of the Diabetes Care study, since both
studies demonstrate reductions in LDL-C in response to
simvastatin.
Were
there any remarkable or worth-noting facts that had been also unexpected?
Are your conclusions in agreement with your original hypothesis? Why?
The original hypothesis
of our study was that simvastatin 40 mg would lower LDL-C significantly
more than placebo in TZD-treated type 2 diabetic patients and that it
would be well-tolerated over the course of the study (24 weeks). This
hypothesis was supported by the findings. One observation that was not
entirely expected was that the LDL-C response to simvastatin 40 mg in this
patient population was slightly lower numerically than what has generally
been observed previously in patients with primary hypercholesterolemia (but
higher than what has typically been observed in patients with
hypertriglyceridemia or mixed hyperlipidemia). The reason for this
intermediate response is unclear but may be related to a unique feature of
this population (TZD-treated type 2 diabetic patients). In a study by
Freed et al, the LDL-C response to atorvastatin 10 or 20 mg in
rosiglitazone type 2 diabetic patients, was also numerically lower than
would be expected for those doses of atorvastatin.
What
similarities and differences would you point out between your study
and other published data about this same topic?
I am only
aware of one other study which examined the efficacy and safety of a
statin with a TZD (Freed et al. Am J Cardiol 2002;90:947-952). In this
study, patients with type 2 diabetes received atorvastatin 10 or 20 mg and
rosiglitazone 8 mg concomitantly for 16 weeks. The overall results of the
2 studies were similar for the parameters examined in both studies.
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TERAPIA FARMACOLOGICA CON SIMVASTATINA EN PACIENTES HIPERTENSOS CON DISLIPIDEMIA
