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 ¿Por qué hasta hace poco tiempo las mujeres eran excluidas como sujetos de investigación
En primer lugar, durante años, las regulaciones para la realización de los ensayos clínicos se centraban sobre todo en la protección de los sujetos en investigación y, en este contexto, las mujeres en edad fértil (por el riesgo de embarazo y por posibles malformaciones fetales) generalmente eran excluidas de los ensayos clínicos de fases I y II. Además, la evaluación específica por sexo no se consideraba especialmente relevante y la mayoría de los procesos, excepto los ginecológicos y obstétricos, se investigaban en los hombres y, luego, sus resultados se generalizaban a las mujeres. En las últimas dos décadas, estas actitudes cambiaron; en la actualidad, las regulaciones sobre ensayos clínicos, por el contrario, obligan a incluir mujeres y a estudiar los resultados en función del sexo.
¿Cree que los recursos diagnósticos y terapéuticos se utilizan de la misma manera en ambos sexos
Diversos estudios constataron que no se utilizan de la misma manera. En 1991, apareció un estudio en The New England Journal of Medicine que puso de manifiesto el mayor esfuerzo diagnóstico y terapéutico en hombres frente a un mismo problema médico. Otras investigaciones posteriores hallaron resultados similares. Estos artículos crearon una polémica importante, pero también permitieron que exista una sensibilización cada vez mayor hacia la necesidad de incluir el enfoque según el sexo en los estudios de salud.
¿Qué es la “farmacología sensible al sexo”
La farmacología sensible al sexo es una área nueva de estudio que podría definirse como la que incorpora conocimientos de variables relacionadas con el sexo en las decisiones clínicas, de investigación y de docencia en farmacoterapia. Por ejemplo, en el caso de pacientes con esquizofrenia, con los conocimientos actuales ya se puede propugnar la utilización de dosis menores de antipsicóticos en mujeres. Además, a la hora de iniciar un tratamiento antipsicótico en mujeres es importante tener en cuenta el riesgo de que el fármaco pueda provocar un aumento de la prolactina.
¿Cuáles son las diferencias farmacocinéticas según el sexo
Las diferencias que aparecen por contraste se destacan en la absorción, la distribución, el metabolismo hepático y la eliminación. En primer lugar, entre las diferencias farmacocinéticas aparece un vaciado gástrico más lento en mujeres premenopáusicas que en hombres. Estas diferencias apuntan a un tránsito intestinal más rápido en las mujeres.Respecto de la distribución, las diferencias más relevantes se relacionan con que las mujeres tienden a tener peso y volumen sanguíneo menores y un mayor porcentaje de grasa corporal. Aunque los dos primeros factores citados pueden contribuir a niveles más elevados de fármacos en sangre, un porcentaje de grasa mayor se asocia a un volumen de distribución más elevado y a menores concentraciones. Las mujeres muestran mayor flujo cerebral que los hombres, especialmente durante la segunda y la tercera décadas de la vida.Por último, las reacciones de oxidación parecen ser más sensibles que las de conjugación a los efectos del sexo, pero ambas reacciones son más lentas en mujeres que en hombres y esto conduce a un aclaramiento menor y a concentraciones plasmáticas más altas en mujeres.Respecto de las diferencias de sexo en la eliminación, el aclaramiento renal es menor en las mujeres debido a menor filtración glomerular.En conclusión, aunque los hallazgos sobre las diferencias en la farmacocinética de los psicofármacos en función del sexo son todavía preliminares y ofrecen resultados en ocasiones contradictorios, la mayoría de los trabajos en que se revisaron estos datos determinaron que las mujeres tienden a mostrar concentraciones plasmáticas de psicofármacos más elevadas que los hombres.
¿Cuál es el efecto de las hormonas sintéticas sobre los psicofármacos
Los resultados de estudios diversos sugieren que los anticonceptivos orales (ACO) hormonales pueden provocar cambios en la absorción de los psicofármacos, en el sentido de minimizar las diferencias sexuales observadas. El tratamiento hormonal utilizado en mujeres menopáusicas, al contrario, preserva las diferencias sexuales en la absorción observadas en mujeres premenopáusicas. Además, los estrógenos y la progesterona exógenos disminuyen la secreción ácida gástrica.Respecto de sus efectos sobre el metabolismo, en general, los ACO tienden a reducir el aclaramiento para los fármacos metabolizados por oxidación y a incrementar el de los metabolizados por conjugación. Además, los ACO reducen la actividad de las isoenzimas hepáticas CYP1A1 y CYP1A2 y esto puede provocar una elevación en los niveles plasmáticos de los antidepresivos tricíclicos como imipramina y clozapina.Existen pocos datos que estudien los efectos del tratamiento hormonal sustitutivo en los psicofármacos. Los estrógenos utilizados son metabolizados por la isoenzima CYP3A4 y, dado que la fluvoxamina, la fluoxetina y la nefazodona inhiben la actividad de esta isoenzima, puede ser necesario disminuir las dosis de estrógenos.
¿Existen diferencias farmacocinéticas durante el ciclo menstrual
Las concentraciones plasmáticas de algunos psicofármacos pueden presentar fluctuaciones a lo largo del ciclo menstrual. El metabolismo oxidativo tiene un pico a mitad del ciclo y esto conlleva a que los fármacos que utilizan esta vía tengan un aclaramiento mayor en esta fase.El metabolismo de los antidepresivos aparentemente disminuye en la fase folicular, tiene un pico durante la ovulación y permanece algo elevado durante la fase lútea. A efectos prácticos, las concentraciones plasmáticas ¿y, tal vez, los efectos adversos¿ pueden aumentar durante la fase folicular. Las reducciones durante la fase lútea pueden asociarse con disminución de la eficacia o con una recaída. Estos efectos menstruales parecen ser más pronunciados en el subgrupo de mujeres que sufren síntomas premenstruales disfóricos.
¿Cuáles son las diferencias más importantes observadas en la respuesta al tratamiento con antidepresivos
Aunque la existencia de diferencias de sexo en respuesta al tratamiento antidepresivo sigue siendo un tema controvertido, los resultados de diversos estudios apuntan a que los hombres y las mujeres no responden de la misma manera a los antidepresivos. En un metaanálisis de los estudios publicados entre 1957 y 1991, que registraban la respuesta a imipramina en función del sexo (35 estudios que incluían 342 hombres y 711 mujeres), los hombres respondían mejor que las mujeres. Un trabajo publicado en el año 2000 por Kornstein y col. es interesante porque examina las diferencias de sexo en respuesta al tratamiento comparando de imipramina y sertralina en un amplio grupo de pacientes (400 mujeres y 235 hombres) con depresión mayor crónica y depresión doble. Los resultados muestran que las mujeres premenopáusicas responden peor a los tricíclicos que los hombres, y parecen reaccionar mejor y con más rapidez a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS); mientras que los hombres asimilan mejor la imipramina. También se encontró que la mejor respuesta de las mujeres premenopáusicas a los ISRS no se mantiene después de la menopausia. Estas diferencias pueden relacionarse con la teoría de que los estrógenos aumentan la disminución inducida por los antidepresivos sobre los receptores 5HT2.
¿Cuáles son las diferencias más importantes observadas en la respuesta al tratamiento con eutimizantes
Los pocos trabajos que estudiaron las diferencias farmacocinéticas en función del sexo hallaron que las mujeres tienen menor aclaramiento de litio y que presentan más variaciones, en algunos casos asociadas al ciclo menstrual. Existen pocos estudios sobre diferencias de sexo en la respuesta a los eutimizantes: Viguera y col. analizaron los resultados de 17 estudios que permitían evaluar las discrepancias en función del sexo en la respuesta al litio en pacientes con un trastorno afectivo mayor y no hallaron diferencias significativas en la tasa de respuesta a corto y a largo plazo. Un estudio sobre la eficacia del valproato en el trastorno bipolar observó que los hombres respondían mejor que las mujeres a los efectos de profilaxis de las depresiones.
¿Qué diferencias se destacan en la respuesta al tratamiento con antipsicóticos
La mayor parte de los estudios sobre diferencias de respuesta al tratamiento se realizaron con los antipsicóticos típicos o de primera generación y sugieren que las mujeres jóvenes requieren dosis más bajas de medicación que los hombres; mientras que las mujeres posmenopáusicas necesitan dosis más elevadas que los hombres. Una de las posibles explicaciones de estas diferencias son los cambios en los niveles de estrógenos. Numerosos estudios encuentran que las mujeres con esquizofrenia responden de forma más rápida y presentan un índice de respuesta más elevado a los antipsicóticos típicos que los hombres.Se realizaron pocas investigaciones con los antipsicóticos atípicos. Algunos estudios efectuados en pacientes refractarios sugirieron que las mujeres respondían peor a la clozapina que los hombres. También se comparó la respuesta a la olanzapina y al haloperidol entre mujeres y hombres con esquizofrenia y se descubrió que las mujeres respondían mejor a la olanzapina, independientemente de la duración de la enfermedad; además, las mujeres premenopáusicas reaccionaron mejor que las posmenopáusicas tanto al haloperidol como a la olanzapina. Por otro lado, no se encontraron diferencias en la respuesta a la risperidona en función del sexo.
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