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¿Cuáles son las
principales ventajas terapéuticas del tratamiento con ácido zoledrónico
en pacientes con metástasis óseas?
El dolor óseo es el tipo de dolor oncológico más frecuente y contribuye
notoriamente al deterioro de la calidad de vida de los pacientes. Las complicaciones
esqueléticas son un criterio de valoración de la efectividad clínica de
cualquier intervención. Estas incluyen las fracturas patológicas que:
disminuyen la movilidad, son dolorosas y pueden requerir cirugía o las
fracturas vertebrales que pueden provocar aplastamiento de la médula
espinal (el cual eventualmente requiere tratamiento quirúrgico).
Por lo tanto, las tasas de fractura, la cuantificación del dolor, calidad
de vida y el funcionamiento constituyen los criterios de valoración más
importantes que pueden ser incorporados a los diseños de los estudios clínicos.
La utilización de los bifosfonatos ha resultado en la disminución de las
complicaciones esqueléticas de una variedad de tumores como los de mama,
de próstata y mielomas, además de la mejoría en la calidad de vida de
los pacientes.
Ultimamente ha habido comunicaciones respecto de nuevos bifosfonatos
nitrogenados muy potentes como el ácido zoledrónico, el cual es más
conveniente y aparentemente tan efectivo como el pamidronato para el
tratamiento de las metástasis óseas en pacientes con mieloma (n = 20) y
cáncer de mama (n = 1648). Existen pruebas que muestran que los
bifosfonatos reducen las complicaciones esqueléticas de los pacientes con
metástasis óseas de otros tumores sólidos (incluido el cáncer de pulmón).
¿Qué
impacto clínico y económico ha demostrado la terapia con bifosfonatos y,
en especial, el ácido zoledrónico?
Sumado al impacto clínico sobre el tratamiento de las enfermedades metastásicas
de los diferentes tumores, los bifosfonatos pueden tener un impacto económico
sobre los sistemas de salud. De acuerdo con las bases de datos
relacionadas con las demandas de pacientes diagnosticados con cáncer de
pulmón y metástasis óseas, aproximadamente 55% de ellos tienen
complicaciones esqueléticas relacionadas (CER). Es destacable una mediana
de supervivencia de 4.4
meses luego de la primera CER y un costo esperado relacionado con su
tratamiento de $ 11 979 por paciente (intervalo de confianza del 95%: $ 10
193-$ 13 766). La radioterapia del hueso contribuyó con la mayor parte de
los costos (61%), de acuerdo con el tipo de CER, y los costos de internación
hospitalarios fueron el mayor contribuyente (61%), según el tipo de servicio.
Esta revisión retrospectiva de las bases de datos, el primer análisis
económico realizado y presentado para el cáncer de pulmón, el cual ha
considerado la información de muchas demandas, destaca el costo económico
de las CER en ausencia del tratamiento
con bifosfonatos. Un análisis absoluto del impacto económico y científico
–a través de las comunicaciones y la literatura en el Reino Unido–
concluyó que los bifosfonatos podrían ser costo-efectivos para disminuir
la morbilidad esquelética de los pacientes con cáncer de mama y aquellos
con metástasis óseas secundarias, cuando el tratamiento de las fracturas
u otras variables son tenidos en consideración.
¿Qué
repercusión ha tenido sobre la calidad de vida el tratamiento con ácido
zoledrónico en pacientes con cáncer de pulmón?
Un ensayo clínico multicéntrico de fase III, a doble ciego y
aleatorizado de pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP)
y metástasis óseas comparó ácido zoledrónico con placebo. En este
estudio se aleatorizaron 773 pacientes diagnosticados con tumores sólidos
y metástasis óseas exclusivas del cáncer de mama y de próstata a un
estudio de tres ramas, una de las cuales fue la controlada con placebo.
Los pacientes con CPCNP conformaron el subgrupo más numeroso (n = 378).
Recibieron ácido zoledrónico (4 u 8 mg) o placebo cada 3 semanas durante
9 meses. En el análisis de los eventos esqueléticos, incluida la
hipercalcemia de la neoplasia, el ácido zoledrónico disminuyó
significativamente la incidencia de las CER (p = 0.039). Este fármaco
también aumentó significativamente la mediana del tiempo para la
presentación de la CER en más de 2 meses en comparación con el placebo.
Un análisis por subgrupos no detectó diferencia significativa para el
CPCNP. Sin
embargo, hay que remarcar que el estudio no tuvo el poder suficiente para
mostrar tales diferencias y solamente 1 de cada 4 pacientes en cada grupo
de tratamiento completaron el estudio, principalmente por la rápida
progresión de la enfermedad, lo que hace estos resultados más
reveladores en relación con la naturaleza avanzada de la enfermedad en
esta población.
¿Considera
que la terapia con la nueva generación de bifosfonatos por vía
endovenosa cambió la estrategia de tratamiento en pacientes oncológicos
con metástasis óseas?
Los bifosfonatos intravenosos de nueva generación como el ácido zoledrónico
disminuyen la morbilidad esquelética comparada con placebo en los
pacientes con cáncer de pulmón. Los resultados, aunque demostraron una
tendencia estadísticamente no significativa, estuvieron limitados por el
tiempo de supervivencia, más corto que el esperado en una población con
una enfermedad muy avanzada. Los análisis de costos actuales –aún no
publicados– también muestran el impacto económico de las metástasis
óseas y, por lo tanto, el impacto posible en el terreno de la prevención
del cáncer pulmonar (Novartis Oncology, datos
no publicados). Se ha abierto una puerta para las futuras investigaciones
respecto del papel de los nuevos bifosfonatos, como el ácido zoledrónico,
asociados o no con terapias sistémicas, en el tratamiento del cáncer
pulmonar avanzado e irresecable, destacando su función en la prevención
y retraso de las CER. Los estudios
actuales y futuros de enfermedad avanzada deberán esclarecer el lugar que
ocupa el ácido zoledrónico en el tratamiento del cáncer de pulmón así
como su papel en la adyuvancia.
En
su opinión, ¿cuál es el momento ideal para comenzar el tratamiento con
ácido zoledrónico?
Debido a que pocos pacientes completaron el estudio en ambos grupos de
tratamiento, en virtud de la progresión de la enfermedad, la observación
plantea el tema pertinente de si una intervención anterior previa a la
aparición de metástasis óseas detectables es más valiosa en una
población de alto riesgo con CPCNP avanzado. Parece haber una base
racional para los estudios de pacientes en los estadios IIIa y IIIb de
mal pronóstico, en donde el objetivo principal es la prevención de las
metástasis óseas y en el que se busca con este enfoque alguna ventaja
potencial respecto de la supervivencia. El Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG) está llevando a cabo ensayos clínicos
en los que combinan ácido zoledrónico con quimioterapias basadas en
platinos o en taxanos en pacientes con CPCNP avanzado sin metástasis óseas,
con el fin de estudiar en esta población los efectos de la asociación
con la radioterapia.
También se están realizando estudios aleatorizados en Europa que
analizan la eficacia del ácido zoledrónico para prevenir o retrasar las
metástasis óseas en pacientes con CPCNP en estadios IIIa y IIIb. Estamos
aguardando los resultados de estos estudios.
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What
are the main therapeutic advantages of zoledronic acid use for the
treatment of bone metastases?
Bone pain is the most common type of cancer-related
pain, and it clearly contributes to a decline in patients’ quality of
life. One end point of the clinical effectiveness of any
intervention is skeletal-related complications ( SRE). These include
pathologic fractures that: 1) reduce mobility, 2) are painful, and 3) may
require surgery, as well as vertebral fractures that may result in cord
compression (also requiring surgery on occasion). Therefore, fracture
rates, measures of pain and quality of life and functioning constitute
important end points that can be incorporated into the study designs of
planned clinical trials. Bisphosphonate use has resulted in the
reduction of skeletal-related complications for a number of tumors
including breast, prostate, and myeloma, and improvements in the quality
of life for patients. Recently there have been reports that newer,
highly potent, nitrogen containing bisphosphonates, like zoledronic acid,
offer greater convenience, and appeared to be as effective as pamidronate
in the treatment of skeletal metastases in patients with myeloma (n=20)
and breast cancer (n=1,648). There is now evidence that
bisphosphonates reduce skeletal complications in patients with bone
metastases from other solid tumors (including lung cancer).
Which
was the clinical and economic impact of bisphosphonate therapy and of
zoledronic acid in particular?
In addition to its clinical impact in treatment of metastatic disease for
different tumors, bisphosphonate may have an economic impact on clinical
care. According to databases collecting claims for patients with a
diagnosis of lung cancer and bone metastases, approximately 55% of lung
cancer patients with bone metastases had a SRE. Of note was a median
survival after the first SRE of 4.4 months, and an expected cost of SRE-related
care of $11,979 per patient (95% confidence interval, $10,193 to $13,766).
Radiotherapy to bone accounted for the greatest proportion of cost (61%)
by SRE type, and hospital inpatient costs were the greatest contributor to
cost (61%) by service type. This retrospective database review; the first
economic analysis conducted and presented for lung cancer using extensive
claims data, and highlighted the economic cost of SRE in the absence
of bisphosphonate therapy. An exhaustive economic/scientific impact
analysis of reports and literature from the United Kingdom concluded that
bisphosphonates were likely to be cost effective in reducing skeletal
morbidity in breast cancer patients and those with
secondary bone metastases, when fracture care and/or other variables are
considered.
What
impact has zoledronic acid treatment have on the quality of life in lung
cancer patients?
A multicenter, phase III, double blind, randomized clinical trial for
patients with NSCLC and bone metastases compared zoledronic acid and
placebo. The study randomized 773 patients with
a diagnosis of solid tumors and bone metastases exclusive of breast and
prostate cancer to a 3-arm study, one of which was placebo-controlled.
Patients with NSCLC comprised the largest subgroup (n = 378). They received zoledronic acid (4 or 8 mg) or placebo every 3
weeks for a total of 9 months. In
the analysis of all skeletal events including hypercalcemia of malignancy,
zoledronic acid significantly reduced the incidence of SREs (P
= 0.039). Zoledronic acid also significantly extended the median time
for development of SRE by more than 2 months compared to placebo. A subset
analysis did not detect a significant difference in NSCLC. It is
noteworthy, however, that the study was not powered to detect such a
difference, and only one-fourth of patients in each treatment group
completed the study, primarily due to of rapid disease progression, making
these results more meaningful in view of the advanced nature of the
disease in this population.
Do you think that the treatment with new generation intravenous
bisphosphonates has changed the treatment approaches of oncologic patients
with bone metastases?
Newer-generation
intravenous bisphosphonates such as zoledronic acid reduce skeletal
morbidity compared to placebo in lung cancer patients. The results,
although demonstrating a nonstatistically significant trend, were limited
by the shorter-than-expected survival durations in a study population with
advanced disease. Ongoing, unpublished cost analyses have also indicated
an economic impact for bone metastases and
therefore a possible impact of its prevention in the lung cancer arena (Novartis
Oncology, data on file). The door is now open for
further investigation of the role of newer bisphosphonates including
zoledronic acid, with or without systemic therapies, in the management of
advanced, unresectable, lung cancer, with a focus on their role in
preventing and delaying SREs. Ongoing and planned studies in advanced
disease and the adjuvant setting should further elucidate the role of
zoledronic acid in the management of lung
cancer
According
to your knowledge and expertise, when is the most suitable time to start
therapy with zoledronic acid?
Because
only a minority of patients in the lung cancer trial in both treatment
arms completed the study as a result of disease progression, the
observation raises the pertinent issue of whether earlier intervention
prior to development of detectable bone metastasis would be more valuable
in a high-risk patient population with advanced NSCLC. There appears to be
a rationale for prevention studies in patients with
poor prognosis stage IIIa and IIIb disease where the primary objective
would be prevention of bony metastases and looking at possible survival
advantages to this approach. The Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG) is currently having trials combining zoledronic acid with
platinum/taxane-based chemotherapy in patients with advanced NSCLC without
bone metastases to examine the role of zoledronic acid in combination with
chemotherapy and radiation therapy in this disease population. There
are also randomized European trials evaluating the efficacy of zoledronic
acid in preventing or delaying bone metastasis in patients with stage IIIa
and IIIb NSCLC. We are awaiting the results of theses trials
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VENTAJAS TERAPEUTICAS DEL TRATAMIENTO CON BIFOSFONATOS PARA LAS
METASTASIS OSEAS
Nabil Saba