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Crónicas de autores

Buenos Aires, Argentina (especial para SIIC):
Uno de los problemas médicos más candentes es el estudio del deterioro cerebral producido tanto por causas naturales (envejecimiento) como por causas patológicas (secuelas de los accidentes cerebrovasculares, demencia de Alzheimer, Parkinson, encefalitis espongiforme transmisible por priones, etc.). Asimismo, uno de los problemas básicos de la biología actual es comprender las bases del funcionamiento “normal” del cerebro como órgano de integración funcional superior.
Sea desde el punto de vista más pragmático de la medicina o desde el punto de vista más amplio de la biología, muchos de los problemas enumerados comparten una serie de características comunes, a saber:
a) alto nivel de complejidad estructural y funcional;
b) alto grado de interacción entre los diferentes niveles estructurales y funcionales;
c) presencia de mecanismos destinados al mantenimiento de un ambiente intracelular no oxidativo a través del metabolismo del glutatión y de sus precursores, los aminoácidos azufrados cisteína y cistina.
Sin embargo, el formidable grado de dificultad técnica presente en el estudio de los fenómenos antes enumeradas hace que el tipo de experimentación realizada se limite muchas veces al estudio de unas pocas variables en sistemas de cultivo in vitro, fuera del contexto de complejidad en que realmente acontecen los fenómenos. Ello hace que la información así obtenida no necesariamente refleje los fenómenos que ocurren in vivo. Sólo recientemente han sido introducidos sistemas in vitro que intentan dar cuenta, en alguna medida, de la intrínseca complejidad biológica. Tal el caso de los co-cultivos de células endoteliales y astrocitos en soportes físicos con una polaridad definida (emulación de la barrera hematoencefálica), o de astrocitos y neuronas favoreciendo la existencia de ciertas interacciones físicas llamadas “gap junctions”. No obstante, el grueso de la información disponible proviene de sistemas convencionales de cultivo.
En dicho contexto, nuestro equipo se propuso desarrollar un modelo teórico que fuera capaz de integrar los diferentes niveles estructurales y funcionales implicados, reconstruyendo su posible fisiología. Para ello, nos hemos valido de herramientas matemáticas que permitieron poner a prueba ciertas hipótesis básicas que nunca habían sido verificadas in vivo. Así, muchos de los datos experimentales disponibles en la bibliografía pudieron ser tamizados y organizados de manera consistente. Como corolario, se concluyó que dos de la tres hipótesis vigentes acerca del origen de la cisteína que las neuronas utilizan para sintetizar glutatión son incompatibles con su producción bajo condiciones fisiológicas in situ,^1,2 mientras que una tercera,³ la más antigua es, por el contrario, plenamente compatible. El modelo propuesto explica cómo el cerebro dispone de un mecanismo que le garantizaría la provisión continua de cisteína –un insumo crítico–, pese a las condiciones francamente prooxidativas existentes, a la vez que le permitiría evitar su neurotoxicidad. Además se discuten y se realizan algunas predicciones respecto de la interconexión entre el sistema antioxidativo (cisteína-cistina-glutatión) y el sitema de regulación osmótica (taurina-hipotaurina).
Más allá del problema específico analizado en el trabajo, el tipo de metodología presentada ilustra acerca de otras posibles estrategias a utlizar en la investigación biológica. Así, la denominada “biología integrativa” o “biología in silico,” lejos de sustituir la experimentación habitual, la complementa, posibilitando su diseño bajo pautas de mayor racionalidad y menor empirismo. Si bien hasta el momento su aplicación ha sido más frecuente en el estudio de la fisiología microbiana,⁴ su uso se va extendiendo paulatinamente a los problemas propios de los eucariotas superiores.^5-7

Daniel Víctor Guebel *

Referencias bibliográficas

1. Dringen R, Gutterer JM, Hirrlinger J. Glutathione metabolism in brain. Metabolic interaction between astrocytes and neurons in the defense against reactive oxygen species. Eur. J. Biochem. (2000), 267:4912-4916.
2. Wang XF, Cynader MS. Astrocytes provide cysteine to neurons by releasing glutathione. J. Neurochem. (2000), 74:1434-1442.
3. Sagara JI, Miura K, Bannai S. Maintenance of neuronal glutathione by glial cells. J. Neurochem. (1993), 61:1672-1676.
4. Marin-Sanguino A, Torres NV. Optimization of tryptophan production in bacteria. Design an strategy for genetic manipulation of the tryptophan operon for tryptophan flux maximization. Biotechnol. Prog. (2000), 16:133-145.
5. Stumpf MPH, Krakauer DC. Mapping the parameters of prion-induced neuropathology. Proc. Nat. Acad. Scien. (USA) (2000), 97:10573-10577.
6. Masel J, Jansen VAA. The measured level of prion infectivity varies in a predictable way according to the aggregation state of the infectious agent. Biochim. Biophys. Acta (2001), 1535:164-173.
7. Franks SJ, Byrne HM, Underwood JCE, Lewis CE. Biological inferences from a mathematical model of comedo ductal carcinoma in situ of the breast. J.Theor. Biology (2005), 232: 523-543.

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DYNAMIC OF SULPHUR AMINO ACIDS IN MAMMALIAN BRAIN: ASSESMENT OF THE ASTROCYTIC-NEURONAL CYSTEINE INTERACTION BY A MATHEMATICAL HYBRID MODEL

Título en castellano
DINAMICA DE LOS AMINOACIDOS AZUFRADOS EN EL CEREBRO DE MAMIFEROS: VERIFICACION DE LA INTERACCION DE LA CISTEINA DE ASTROCITOS Y NEURONAS MEDIANTE EL USO DE UN MODELO MATEMATICO HIBRIDO

Autores
Daniel Víctor Guebel,¹ Néstor V. Torres²

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