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Proteína de epitelio vesicular que podrIa tener un papel en lA Litiasis

La megalina y la cubilina, que en otros tejidos participan en la internalización de colesterol y otros ligandos fisiológicamente importantes, se expresan en el epitelio de la vesícula biliar; su expresión es regulada por elementos presentes en la bilis, como los ácidos biliares, y por dietas litogénicas. Este hallazgo sugiere fuertemente que la megalina podría tener un papel relevante en la litiasis biliar.

* María Paz Marzolo
describe para SIIC los aspectos relevantes de su trabajo
Megalin and Cubilin Expression in Gallbladder Epithelium and Regulation by Bile Acids,
recientemente editado en
Journal of Lipid Research,
45:2185-2198, 2004

Institución principal de la investigación
* Pontificia Univeridad Católica de Chile. Facultad de Ciencias Biológicas y Facultad de Medicina, Santiago, Chile

Santiago, Chile (especial para SIIC):
La litiasis biliar es una enfermedad de altísima prevalencia y costo en salud pública en países occidentales y en particular en Chile. Esta enfermedad es multifactorial y en ella que participan tanto factores ambientales como genéticos.^1,2 En general se acepta que uno de los elementos centrales de esta enfermedad, caracterizada por la presencia de cálculos de colesterol en la vesícula biliar, es el resultado de dos fenómenos complejos que llevan a la sobresaturación de colesterol y posterior precipitación de éste en el lumen vesicular. Las causas llamadas primarias son las alteraciones en la secreción hepática de colesterol, fosfolípidos y sales biliares.^3,4 Secundariamente, la formación de cálculos también depende de procesos que tienen lugar en la vesícula biliar misma, incluyendo cambios en propiedades fisicoquímicas de los lípidos biliares y la motilidad de la vesícula.^5,6 Se sabe que, entre otros procesos, el epitelio de la vesícula biliar puede regular en contenido y composición de los lípidos, mediante eventos de absorción de colesterol.⁷ Sin embargo, la naturaleza de los elementos moleculares involucrados en este evento de desconocen. La megalina es una proteína de membrana y uno de los miembros más grandes de la familia de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDLR). La cubilina es un correceptor que se asocia a megalina y periféricamente a la membrana.⁸ Ambos receptores se expresan en el dominio apical de ciertos epitelios absortivos como el riñón y el intestino delgado, donde unen e internalizan gran variedad de ligandos involucrados en el metabolismo de lipoproteínas, colesterol y vitaminas, entre otros. Dado que el epitelio de la vesícula biliar está expuesto a grandes cantidades de colesterol y lípidos contenidos en la bilis y debido a que la bilis contiene además varios ligandos de megalina y cubilina como apolipoproteínas E, J, A-I y calcio, evaluamos la expresión de estos receptores en el epitelio vesicular. En este trabajo demostramos que la megalina y la cubilina se expresan en el epitelio vesicular humano y de ratón, tanto a nivel de ARN mensajero como de proteínas. Además, es interesante que demostramos que los niveles de megalina son regulados por ácidos biliares, presentes en la bilis normalmenente y que son ligandos del receptor nuclear FXR (farnesoid X receptor). In vivo, la expresión de megalina en vesícula biliar fue estimulada en los ratones tratados con agonistas de FXR como el ácido cólico y quenodesoxicólico, y fuertemente reprimida por antagonistas como el ácido litocólico. Esta regulación fue también demostrada in vitro en una línea celular que expresa megalina. Dado el papel fisiológico de megalina en otros tejidos y a los solutos biliares que permiten su regulación, nuestros resultados sugieren que su función podría ser relevante en la fisiología y en algunas patologías de la vesícula biliar como es el caso de la litiasis biliar. Este hallazgo es de relevancia en la búsqueda de elementos genéticos que puedan asociarse a esta enfermedad y uno de los objetivos de nuestro trabajo futuro es evaluar polimorfismos en la expresión del gen de megalina en la población chilena.

María Paz Marzolo *
Referencias bibliográficas
1. Johnston DE, Kaplan MM. 1993. Pathogenesis and treatment of gallstones. N. Engl. J. Med. 328:412–421. 2. Juvonen T. 1994. Pathogenesis of gallstones. Scand. J. Gastroenterol.29:577–582. 3. Apstein MD, Carey MC. 1996. Pathogenesis of cholesterol gallstones: a parsimonious hypothesis. Eur. J. Clin. Invest. 26:343–352. 4. Marzolo MP, Rigotti A, Nervi F. 1990. Secretion of biliary lipids from the hepatocyte. Hepatology. 12 (Suppl.):134–142. 5. Conter RL, Roslyn JJ, Porter-Fink V, DenBesten L. 1986. Gallbladder absorption increases during early cholesterol gallstone formation. Am. J. Surg. 151:184–191. 6. Giurgiu DIN, Saunders-Kirkwood KD, Roslyn JJ, Abedin MZ. 1997. Sequential changes in biliary lipids and gallbladder ion transport during gallstone formation. Ann. Surg. 225:382–390. 7. Jacyna MR, Ross PE, Bakar MA, Hopwood D, Bouchier IA. 1987. Characteristics of cholesterol absorption by human gallbladder: relevance to cholesterolosis. J. Clin. Pathol. 40:524–529. 8. Moestrup SK, Verroust PJ. 2001. Megalin- and cubilin mediated endocytosis of protein-bound vitamins, lipids, and hormones in polarized epithelia. Annu. Rev. Nutr. 21:407–428.

Otros artículos de María-paz Marzolo Fuentealba RA, Farías G, Scheu J, Bronfman M, Marzolo MP, Inestrosa NC (2004). Signal Transduction during amyloid-beta-peptide neurotoxicity: role in Alzheimer disease. Brain Res Brain Res Rev 47:275-289. Marzolo MP, Yuseff MI, Retamal C, Donoso M, Ezquer F, Farfán P, Li Y and Bu G (2003). Differential Distribution of LRP and Megalin, in Polarized Epithelial Cells is Determined by their Cytoplasmic Domains. Traffic 4:273-288. Li Y, Lu W, Marzolo MP, Bu G. (2001). Differential functions of members of the LDL receptor family suggested by their distinct endocytosis rates. J Biol Chem. 276(21):18000-18006. Li Y, Van Kerkhof P, Marzolo MP, Strous GJ, Bu G. (2001). Identification of a major PKA phosphorylation site within the cytoplasmic tail of LRP: Implication for receptor-mediated endocytosis., Mol Cell Biol., 21(4): 1185-1195. Bu G, Marzolo MP. (2000) Role of RAP in the biogenesis of lipoprotein receptors. Trends in Cardiovascular Medicine, 10:148-155. Li Y, Marzolo MP, Kerkhof PV, Strous GJ Bu G. (2000) The YXXL motif, but not the two NPXY motifs, serves as the dominant endocytosis signal for LDL receptor-related Protein (LRP). J.Biol.Chem 275(22):17187-17194. Marzolo MP, Von Bernhardi R, Bu G, Inestrosa NI. (2000). Expression of a2-macroglobulin receptor/low density lipoprotein receptor related protein (LRP) in rat microglial cells. J. Neurosci. Res. 1;60(3):401-411. Marzolo MP, Reyes A, Von Bernhardi R, Inestrosa N. (1999) Mannose receptor is present in a functional state in rat microglial cells. J. Neurosci. Res. 58(3):387-395. Inestrosa N, Marzolo MP, Bonnefont AB. (1998) Cellular and molecular basis of estrogen’s protection in Alzheimer’s disease. Molecular Neurobiology, Winter: 17(1-3):73-86. Marzolo MP, Bull P, González A. (1997) Apical sorting of hepatitis B surface antigen (HBsAg) is independent on N-glycosylation and GPI-anchored protein segregation. Proc. Natl. Acad. Sci., 94:1834-1839.

Para comunicarse con María-paz Marzolo mencionar a SIIC como referencia: Laboratorio de Histología. Depto. Biología Celular y Molecular, Facultad de Ciencias Biológicas, P. 6513492, Santiago, RM, Chile Fono: 2 2145418; Fax: 2 2229995 mmarzolo@bio.puc.cl

Título en castellano
Expresión de megalina y cubilina en el epitelio de la vesícula biliar y su regulación por ácidos biliares

Autores
María Paz Marzolo,¹ Juan Francisco Miquel,² William Scott Argraves,³ Jeremy Barth,⁴ Fernando Pimentel,⁵ Benjamín Erranz⁶

1 Bioquímico, Pontificia Univesidad Católica de Chile, Profesor Auxiliar
2 Médico, Pontificia Universidad Católica de Chile, Profesor Adjunto
3 Bioquímico, Medical University School of Medicine, Profesor
4 Biochemistry, Medical University School of Medicine, Investigador Asociado
5 Médico, Pontificia Universidad Católica de Chile, Profesor Adjunto
6 Estudiante de Biotecnología, Pontificia Universidad Católica de Chile, Estudiante Licenciatura