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Crónicas de autores

Caracas, Venezuela (especial para SIIC):
Los complejos metálicos han sido usados en la medicina tradicional para una gran variedad de dolencias desde tiempos remotos. El éxito de las metalodrogas como el cisplatino en la terapia del cáncer y la auranofina en la artritis reumatoidea, han atraído la atención de muchos químicos inorgánicos en investigar el uso de complejos de coordinación en diversas enfermedades. En este sentido, desde hace algún tiempo nuestro laboratorio viene desarrollando como estrategia la utilización de ligandos que sean drogas orgánicas de conocida actividad biológica tales como clotrimazol (CTZ), ketoconazol (KTZ) y cloroquina y coordinarlos a diferentes metales de transición como oro, rutenio, rodio, cobre, platino, etc. con la intención de aumentar la actividad de la droga libre contra diferentes agentes patógenos.^1-6
En el estudio que aquí reseñamos, de un total de doce complejos de (CTZ) y (KTZ) con oro, cobre y rutenio, uno de ellos, de fórmula RuCl3(CTZ)3·2CH3OH¹ fue capaz de aumentar, aunque modestamente, la actividad fungistática de la droga progenitora en cultivos de una cepa silvestre de Saccharomyces cerevisiae. Además, cuando las células de esa levadura se preincubaron durante 21 h con los complejos a dosis por debajo de la concentración mínima inhibitoria del crecimiento (CMI), y posteriormente fueron enfrentadas con iguales cantidades de neutrófilos humanos (PMN) durante 1 h, el complejo RuCl2(KTZ)2 incrementó de modo significativo las actividades tanto de fagocitosis como de la capacidad de destrucción intracelular que los PMN mostraron en presencia de KTZ solo. Este hallazgo sugiere que ese complejo 1 “sensibiliza” las levaduras para su posterior destrucción por los fagocitos. Es interesante resaltar que esos complejos de rutenio, en contraste con los de oro y cobre, fueron totalmente inocuos frente al estallido respiratorio de los PMN activados por partículas fagocitables de zimosán opsonizado con suero humano.
Sin embargo, debe acotarse que un estudio previo encontró que los mismos complejos de oro y cobre fueron efectivos agentes antiparasitarios cuando se incubaron con la forma epimastigote de T. cruzi. En efecto, a la concentración de 1 μM, dichos complejos inhibieron alrededor del 60% del crecimiento del parásito, mientras que CTZ fue inocuo y KTZ inhibió ~40 % del mismo.³ Se esperaban efectos similares en levaduras debido a la semejanza de los esteroles de ambos microorganismos y a los conocidos efectos de los azoles sobre sus rutas biosintéticas. Una posible explicación de esta discrepancia puede guardar relación con la conocida capacidad de las levaduras para resistir los efectos tóxicos de diferentes metales de transición.
En este trabajo también observamos que: (A) los efectos inhibidores de los dos derivados de oro sobre el estallido respiratorio de los PMN fueron idénticos y muy pronunciados, mientras que los correspondientes a los seis derivados de cobre fueron muy similares entre ellos aunque menos potentes que los de oro; (B) aunque los dos derivados de rutenio de CTZ mostraron efectos inhibidores significativos, aunque moderados, los derivados de rutenio de KTZ resultaron inocuos.
Las observaciones expresadas en (A) sugieren que los metales son las entidades de mayor relevancia, mientras que los resultados en (B) sugieren que el ligando determina el tipo y magnitud del efecto. Entonces, tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren que la combinación juiciosa de metales y ligandos para obtener nuevas drogas con fines terapéuticos es una estrategia que vale la pena seguir explorando.

Maribel Coromoto Navarro Acosta *

Referencias bibliográficas

1. Sánchez Delgado R, Navarro M, Lazardi K, Urbina J, Atencio R, Noels AN. Toward a novel metal-based chemotherapy against tropical diseases 4. Synthesis and characterization of new metal- clotrimazole complexes and evaluation of their activity against Trypanosoma cruzi. Inorg. Chim. Acta, 275-26:528-540, 1998.
2. Navarro M, Lehmann T, Cisneros Fajardo EJ, Fuentes A, Sánchez Delgado R, Silva P, Urbina J. Toward a novel metal-based chemotherapy against tropical diseases 5. Synthesis and characterization of new Ru(II) and Ru(III) clotrimazole and ketoconazole complexes and evaluation of their activity against Trypanosoma cruzi. Polyhedrom 19, 2319-2325, 2000.
3. Navarro M, Cisneros Fajardo EJ, Lehmann T, Sánchez Delgado R, Atencio R, Silva P, Lira R, Urbina J. Toward a novel metal-based chemotherapy against tropical diseases 6. Synthesis and characterization of new copper and gold clotrimazole and ketoconazole complexes and evaluation of their activity against Trypanosoma cruzi. Inorg. Chem. 40, 6879-6884, 2001.
4. Sánchez Delgado R, Navarro M, Pérez H, Urbina J. Toward a novel metal-based chemotherapy against tropical diseases 2. Synthesis and antimalarial activity in vitro and in vivo of new ruthenium- and rodium-cloroquine. Journal of Medicinal Chemistry. 39(5):1095-1099, 1996.
5. Navarro M, Pérez H, Sánchez Delgado R. Towards a novel metal-based chemotherapy against tropical diseases 3. Synthesis and antimalarial activity of novel gold- chloroquine complex. Journal of Medicinal Chemistry 40, (12):1937-1939, 1997.
6. Navarro M, Vásquez F, Sánchez Delgado RA, Pérez H, Schrevel J, Sinou V. Toward a novel metal-based chemotherapy against tropical diseases 7. Synthesis and in vitro antimalarical activity of new gold- chloroquine complexes. J. Med. Chem. 47:5204-5209, 2004.

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In vitro Activities of Transition Metal Derivatives of Ketoconazole and Clotrimazole against a Wild tType Strain of Saccharamyces cerevisiae in Absence or Presence of Human Neutrophils

Título en castellano
Actividades in vitro de Derivados MetAlicos de Ketoconazol y Clotrimazol Contra una Cepa Silvestre de Saccharomyces cerevisiae en Ausencia o Presencia de NeutrOfilos Humanos

Autores
Maribel Coromoto Navarro Acosta,¹ Germán Fraile,² Heriberto Correia,³ Ibis Colmenares,⁴ Mait Velásquez,⁵ Alexandra Hernández,⁶ Yelitza Chig,⁷ Yolanda Millán,⁸ Luis Ojeda⁹

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