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São Paulo, Brasil (especial para SIIC):
Introdução
A implementação do seqüenciamento de DNA em larga escala permitiu a realização de um dos feitos científicos mais importantes da humanidade: o seqüenciamento do genoma humano.
O desafio mais intrigante da biomedicina atual é a compreensão de doenças complexas que nos afetam. As doenças complexas apresentam origens multifatoriais e algumas vezes parecem até tratar-se de diferentes doenças classificadas erroneamente com o mesmo nome. Foram encontradas associações genéticas em vários cromossomos para todas as doenças complexas que nos afetam, e a finalização do seqüenciamento do genoma humano pode auxiliar o estudo de tais doenças. Muitas pesquisas têm concentrado seus esforços no estudo de regiões genômicas envolvidas, mas as técnicas empregadas até então na busca de genes-alvo eram muito laboriosas, dispendiosas e consumiam um tempo considerável.
Após o seqüenciamento do genoma, temos a oportunidade de “olhar” cuidadosamente para essas regiões e apontar para uma coleção de alterações que podem elucidar a origem de características clínicas importantes em muitas dessas doenças.
A variação genética e sua relação com doenças humanas
Um dos mais importantes achados do Projeto Genoma Humano foi a determinação da diversidade de DNA existente entre diferentes indivíduos. Cada pessoa que já existiu no planeta - com exceção de gêmeos idênticos - possui um genoma único e, embora quaisquer dois genomas sejam ~99.9% idênticos, isso ainda deixa milhões de diferenças entre os 3.2 bilhões de pares de bases de nucleotídeos que compõem o genoma. O nível de identidade entre dois genomas é aproximadamente o mesmo, independentemente da origem étnica dos indivíduos.
As diferenças genéticas que existem entre duas pessoas brancas de origem européia, ou entre um europeu branco e um asiático, é a mesma. Isso é válido para qualquer etnia e aniquila o conceito de raça. São essas pequenas diferenças que resultam na variação herdada entre os indivíduos, incluindo suscetibilidade para determinadas doenças e as respostas a medicamentos. A maioria dessas diferenças aparece como substituições de um único nucleotídeo, ou SNPs (single nucleotide polymorphisms). A alta freqüência dessas variações dentro da maioria, se não de todos os genes humanos constitui a base da predisposição genética a doenças. Bancos de dados de polimorfismos são um grande benefício para os farmacogeneticistas e outros cientistas clínicos, particularmente aqueles que não possuem acesso às tecnologias genômicas e informáticas usadas na descoberta e avaliação de genes de interesse.
O impacto da genômica no estudo da esquizofrenia
A esquizofrenia (ESQ), assim como outras doenças complexas, parece ser causada por uma série de fatores, incluindo ambiente e genética. Estudos de gêmeos e de adoção têm revelado a importância do componente genético. Entretanto, é claro que a ESQ não é uma entidade única, mas reflete uma sintomatologia comum causada por diversas anormalidades genéticas distintas.
Os genes que devem estar envolvidos estão distribuídos em muitas regiões do nosso genoma e, de acordo com isso, locos genéticos que parecem conferir suscetibilidade para desenvolver ESQ têm sido mapeados em diversos cromossomos, incluindo 1q21-22, 6p25, 8p21, 10p14, 13q32, 18p11 e 22q11-13 (revisão em Kirov et al., 2005).
Devemos ressaltar que fatores ambientais possuem um enorme impacto no estabelecimento da doença. O impacto ambiental é tão forte quanto o apresentado pelo DNA, e pode distorcer dramaticamente os achados genéticos. Além disso, a variação clínica que encontramos na ESQ e as ferramentas diagnósticas disponíveis atualmente, baseadas em questionários e presença/ausência de uma série de sintomas, podem não ser tão adequadas e precisas como requerem os estudos de genética molecular.

Perspectivas
A convergência de dados bioquímicos, de imagem, neuroanatômicos, psicofarmacológicos, clínicos e genéticos permite prever que estaremos muito próximos de uma melhor compreensão das bases biológicas da ESQ. O que podemos esperar no campo da genética nos próximos 15 a 20 anos? Embora todas as possibilidades estejam um pouco distantes para serem discutidas aqui, alguns pontos parecem ser relativamente certos: a identificação dos produtos de todos os genes humanos poderá fornecer uma fonte valiosa para o desenvolvimento de medicamentos; cadastros médicos mais completos incluindo os dados genéticos dos indivíduos; a compreensão das bases genéticas de doenças complexas irá permitir o desenvolvimento de estratégias de prevenção para impedir o estabelecimento da patologia e o desenvolvimento de drogas para um tratamento mais eficiente. Empresas de farmacogenômica irão desenvolver, utilizando a individualidade genética, uma medicina personalizada na qual drogas serão geradas para atender às necessidades específicas dos indivíduos.
A disponibilidade destes avanços, bem como a análise de expressão gênica de cérebros de pacientes com ESQ que estamos desenvolvendo em nosso laboratório, terão um enorme impacto na pesquisa da ESQ. A fim de avaliar os mais diferentes aspectos desta doença, é extremamente desejável a criação de um grupo internacional de pesquisadores que possam contribuir com amostras e dados, incluindo aí os mais diversos aspectos relacionados à doença. Uma base de dados unificada, envolvendo as diferentes disciplinas já mencionadas e associada a um banco de DNA de indivíduos de diferentes etnias, irá permitir um importante salto na pesquisa em ESQ.

Agradecimentos
A autora agradece ao Dr. Emmanuel Dias Neto e ao Dr. Wagner Farid Gattaz pelo contínuo apoio. O Laboratório de Neurociências (LIM27) recebe suporte financeiro da Associação Beneficente Alzira Denise Hertzog Silva (ABADHS), Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp) e Conselho Nacional de Pesquisas (CNPq).

Elida Paula Benquique Ojopi *
Referencias bibliográficas
Kirov G et al. Finding schizophrenia genes. J Clin Invest. 2005 Jun;115(6):1440-8. Maiores informações sobre os projetos desenvolvidos no Laboratório de Neurociências, IPq, FM, USP em www.neurociencias.org.br.

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