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 Introducción
La aparición de neutropenia en los pacientes con patología hematooncológica es un hecho frecuente y su causa principal es la aplasia medular secundaria a los tratamientos quimioterapéuticos. La inmunosupresión resultante expone a un riesgo mayor de infecciones potencialmente graves. La conducta médica preventiva, especialmente en pacientes pediátricos, incluye el ingreso hospitalario y la antibioticoterapia empírica de amplio espectro, pero la observación clínica de estos pacientes durante su ingreso hace pensar que no se trata de un grupo homogéneo de casos. Estas diferencias clínicas nos permitirían dividir en subgrupos de mayor o menor riesgo a estos pacientes, con una actitud terapéutica diferente para cada uno de ellos. Aquellos pacientes con menor riesgo de bacteriemia y de infecciones graves podrían ser tributarios de tratamiento antibiótico domiciliario oral o tratamiento intravenoso diario a través de la asistencia en el hospital de día.
En la actualidad no existe consenso en la comunidad científica sobre la viabilidad de estas modalidades terapéuticas. Así, mientras algunos autores consideran que no hay suficiente evidencia científica que apoye el tratamiento ambulatorio, otros grupos consideran que se puede emitir una serie de recomendaciones (véase la página WEB de la National Comprehensive Cancer Network), sobre la base de la experiencia acumulada, que permitirían identificar y tratar pacientes de bajo riesgo en régimen ambulatorio de forma individualizada y con la suficiente precaución. En cualquier caso, todos están de acuerdo en que ni todos los pacientes se pueden beneficiar de estas alternativas ni todos los centros estarían capacitados para llevarlas a cabo. Es por esto que el estudio de este grupo heterogéneo de pacientes podría beneficiar a aquellos casos que, al cumplir criterios de bajo riesgo, serían susceptibles de recibir tratamiento ambulatorio.
¿Cuáles son los criterios de bajo riesgo de bacteriemia en pacientes oncológicos con neutropenia febril?
Como ya comentamos anteriormente, en la literatura científica encontramos diversos trabajos sobre criterios de bajo riesgo en pacientes oncológicos con neutropenia febril; sin embargo, la comunidad científica no ha llegado a un acuerdo sobre cuáles deben ser dichos criterios y el manejo terapéutico diferencial para aquellos que los cumplieran.
El manejo ambulatorio de pacientes oncológicos febriles adultos incluye la posibilidad del tratamiento antibiótico en régimen extrahospitalario según las recomendaciones realizadas en el último protocolo sobre “Infecciones en el paciente neutropénico”, de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC, enero de 2003). Estas recomendaciones serían aplicables a pacientes adultos sin patología previa y con establidad clínica (sin hipotensión, deshidratación ni alteración de la conciencia) con enfermedad oncológica de base tipo tumor sólido controlado y con una duración previsible de la neutropenia menor de 7 días. Algunos autores estiman que la evolución previsible del síndrome febril puede ser valorada en las primeras 12 horas de aparición de la fiebre, observación clínica que podría realizarse en el servicio de urgencias o en régimen de hospital de día.
Uno de los trabajos llevado a cabo en pacientes pediátricos y en los que basamos nuestro estudio [Mustafa M y col. J Pedaitr 1996; 128(6):847-9], perteneciente al grupo de trabajo de Buchanan GR (Children’s Medical Center of Dallas, Texas, EE.UU.), aporta una interesante clasificación de los criterios de bajo riesgo: pacientes mayores de un año, leucemia o tumor sólido en remisión completa o parcial, aparición de la fiebre 10 días después del último tratamiento quimioterapéutico, valor total de neutrófilos entre 100 y 500 c/mm3, valor de plaquetas mayor de 75 000 c/mm3, ausencia de mucositis, proctitis o dolor focalizado y entorno familiar adecuado que permita el contacto telefónico con el hospital y asistencia rápida hospitalaria si aparecieran signos de empeoramiento clínico.
La búsqueda de alternativas se centra, por una parte, en reducir el tiempo de hospitalización necesario, completando el tratamiento de forma oral en el domicilio (tratamiento secuencial) y, por otra, en buscar una pauta terapéutica inicial por vía oral bien tolerada y segura. Las pautas recomendadas pretenderían cubrir los microorganismos más frecuentemente productores de bacteriemia en estos pacientes, como Pseudomonas spp. y cocos grampositivos (Staphylococcus epidermidis y S. aureus). Para ellos, la terapia oral aconsejada desde la SEIMC se basa en la combinación de dos antibióticos: ciprofloxacina + amoxiclavulánico o clindamicina. El primero de ellos es útil para la cobertura de gramnegativos, y los segundos, especialmente amoxiclavulánico, para la cobertura de cocos grampositivos. Una buena alternativa endovenosa en régimen ambulatorio sería el uso de cefalosporinas de tercera generación, especialmente ceftriaxona.
¿Cuáles fueron los principales resultados del estudio llevado a cabo?
El estudio llevado a cabo en nuestro centro (Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona, España) tuvo como objetivo principal la observación clínica de los pacientes pediátricos afectados de neutropenia grave febril durante el ingreso hospitalario para poder determinar la relación entre los factores de riesgo clínico-analíticos de cada uno de ellos y la presencia de bacteriemia. El estudio se basó en los factores de riesgo ya citados anteriormente y expuestos en el trabajo de Mustafa y col., y se contabilizó el número de dichos factores que cumplían cada uno los pacientes, así como la relación estadística de cada uno de ellos.
La muestra resultante fue de 62 episodios febriles en 2002. La presencia de bacteriemia detectada fue de 25.8% con predominio de bacilos gramnegativos (en especial P. aeruginosa), a diferencia de estudios previos en los que el agente microbiológico predominante es S. epidermidis, por otra parte, de menor agresividad clínica. El predomino de gramnegativos nos hizo sospechar una evolución clínica más grave en los pacientes estudiados, observamos tres pacientes que requirieron ingreso en la unidad de cuidados intensivos pediátricos, de los cuales dos resultaron fatales. Se estratificaron los pacientes con presencia de hemocultivos positivos según el número de factores de riesgo y, por otro lado, según el número de criterios de riesgo y su relación con la presencia de bacteriemia (gramnegativos y grampositivos). Los pacientes que presentaron dos o menos factores de riesgo tienen menor incidencia de bacteriemia (6.7%; 1/16) que aquellos que presentaron tres o más de estos factores (32.6%; 15/46), con una relación estadísticamente significativa (p < 0.05). Al analizar independientemente cada uno de las factores de riesgo se observó que los de aparición más frecuente fueron el antecedente de quimioterapia en los 10 días previos a la fiebre, la neutropenia rápidamente progresiva y la escasa respuesta medular.
De forma complementaria se realizó en nuestro centro un estudio de 6 meses de duación durante 2004, que permitió la valoración de 32 casos de episodios febriles. Este estudio nos permitió aproximarnos de nuevo al análisis estadístico de cada uno los factores de riesgo. Resultó estadísticamente significativa la relación entre la presencia de hemocultivo positivo y los pacientes con tumor sólido no controlado, en especial los casos de recidiva (p = 0.016). En el caso de la presencia de anemia (Hb < 7 mg/dl y hematocrito < 20%) resultó una tendencia significativa para la detección de bacteriemia (p = 0.051) así como los casos de fiebre de evolución mayor de 24 horas (p = 0.061).
¿Qué ventajas aporta el tratamiento ambulatorio en este tipo de pacientes?
El objetivo principal de las terapias ambulatorias es mejorar la calidad de vida de los pacientes, asegurando la misma eficacia y seguridad que permitiría el tratamiento hospitalario intravenoso. Tanto si se reducen los días de hospitalización en forma de alta hospitalaria temprana (tratamiento antibiótico secuencial en domicilio) como si la antibioticoterapia se realiza inicialmente en el domicilio, las ventajas económicas y el aprovechamiento más eficaz de los recursos sanitarios son evidentes. La disponibilidad de antibióticos orales eficaces y de amplio espectro con una correcta biodisponibilidad por vía oral, así como la antibioticoterapia intravenosa en una única administración al día permiten minimizar la agresividad terapéutica en los niños, conservando la misma seguridad terapéutica en pacientes que pertenezcan a un grupo seleccionado de casos con criterios de bajo riesgo. La reducción de la estancia hospitalaria permite disminuir el riesgo de infecciones nosocomiales y la aparición de cepas multirresistentes, en especial a las nuevas antibioticoterapias intravenosas de amplio espectro.
Las desventajas secundarias a dicha modalidad terapéutica también son claves. La estancia en el domicilio hace perder el control directo sobre el estado clínico del paciente y la toxicidad derivada del tratamiento, por lo que dicha responsabilidad recae en la familia, en la que se debe tener plena confianza y con la se debe poder establecer contacto telefónico y asistencia hospitalaria rápida en caso de empeoramiento clínico. El riesgo de pérdida de casos, el cumplimiento terapéutico y la confianza de la familia en la nueva modalidad terapéutica son de capital importancia en la eficacia del tratamiento y de la que se pierde control directo. Es por esto que el éxito de dicha terapia recae en la correcta selección de casos y de sus familias.
¿Qué tipo de neoplasias presenta bacteriemia con mayor frecuencia?
Dos de los principales factores asociados a la mayor probabilidad de bacteriemia son el tipo de tumor y si nos encontramos ante una recaída. Los tumores que con mayor frecuencia se asocian a bacteriemia son de tipo hematológico, como es el caso de la leucemia, en especial en fase de recidiva. Un estudio realizado por Kocak y col. [Support Care Cancer 2002;10(1):58-64] hace referencia a las diferencias clínicas y de pronostico en niños afectados por neutropenia febril con diagnóstico de tumor sólido o de leucemia. Si bien no se encontraron diferencias con respecto a la duración de la fiebre, grado y duración de la neutropenia, dicho estudio encontró un riesgo mayor de bacteriemia y neumonía en los casos de leucemia en tratamiento de inducción.
En la revisión bibliográfica realizada con motivo de ese estudio encontramos abundante literatura en relación con los criterios de alto riesgo de bacteriemia. Por ejemplo, Alexander y col. [J Pediatr Hematol Oncol 2002; 39(2):77-85] confieren mayor riesgo de bacteriemia a aquellos pacientes que padecen leucemia mieloide aguda, linfoma de Burkitt, leucemia linfática aguda en tratamiento de inducción y paciente sometido a trasplante de médula ósea.
¿Cómo fue la comparación de los datos obtenidos en su estudio con otros trabajos científicos?
Si comparamos el estudio realizado en nuestro centro con otros de características parecidas encontramos, principalmente, que la incidencia de bacteriemia es similar a estudios previos (aproximadamente 25.4%). No obstante, los principales grupos de patógenos causantes de bacteriemia en nuestra muestra fueron los gramnegativos, cosa que se diferencia del agente etiológico de mayor importancia, S. epidermidis, en el grupo de los cocos grampositivos. Explicamos este hecho por encontrar en nuestra serie pacientes de mayor gravedad clínica al hallarse en fase de progresión de su enfermedad de base y, por tanto, de peor pronóstico.
Con respecto al tipo de tumor (sólido o hematológico) no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en relación con la incidencia de bacteriemia, si bien los pacientes afectados por tumor hematológico presentaron con más frecuencia hemocultivo positivo. Ya citamos con anterioridad un estudio de nuestro centro, posterior, en el que encontramos datos complementarios a la discusión actual. Por un lado, confirma la mayor asociación de bacteriemia en los casos de mucositis como puerta de entrada de gérmenes colonizantes orofaríngeos, fiebre de más de 24 horas de evolución y los casos de anemia grave que reflejan la depleción medular y la falta de respuesta de ésta a la agresión de dichos patógenos. En cambio, el tumor sólido no controlado resultó el tipo de tumor con mayor probabilidad de bacteriemia. Es probable que por tratarse principalmente de un tumor no controlado en un paciente con varios episodios de bacteriemia febril por cocos grampositvos y sospecha de colonización del catéter central.
¿Qué tipo de recomendaciones son útiles a la hora de evaluar un paciente oncológico con neutropenia febril?
Como ya comentamos, no existen protocolos de actuación que sean ampliamente reconocidos por la comunidad científica internacional para este tipo de pacientes. Los estudios similares al nuestro ofrecen recomendaciones generales que, aplicadas a pacientes bien seleccionados, pueden ayudar al terapeuta a valorar el ingreso o no del paciente, e incluso, realizar tratamiento oral o intravenoso. Dichas recomendaciones, fuera de resultar arriesgadas, pretenden clasificar los pacientes que, por su mayor estabilidad clínica, evaluados individualmente y garantizando un apoyo sociofamiliar adecuado, podrían beneficiarse de un tratamiento antibiótico ambulatorio.
La evaluación inicial del paciente debería incluir los antecedentes médicos (edad, recaída de su enfermedad, tumores hematológicos, presencia de anteriores episodios febriles con bacteriemia que hicieran sospechar la colonización de accesos venosos centrales, evolución prolongada de la neutropenia, así como quimioterapia de mayor agresividad que haga sospechar una depleción medular intensa y aplasia prolongada). Con respecto a los datos clínicos y físicos sería de importancia capital el mantenimiento de las constantes vitales, signos de shock séptico, mucositis o proctitis grave, focalidad infecciosa o presencia de dolor focalizado que orienten al origen de la fiebre. Algunos autores recomiendan la evaluación continua de estos pacientes en el servicio de urgencias durante las primeras 12 horas, período en el que su riesgo ¿bajo, medio o alto¿ podría ser clasificado según sus antecedentes personales y la sintomatología que presente durante ese período de observación.
La finalidad de nuestro trabajo fue la observación y análisis de pacientes pediátricos con el fin de poder subclasificar dichos pacientes según tipo y número de criterios de riesgo. La posibilidad del tratamiento ambulatorio es un hecho todavía no aplicado a todos los casos con criterios de bajo riesgo. Para esta nueva actitud terapéutica es crucial el soporte familiar y la confianza que de ellos se pueda obtener para que permitan minimizar en lo posible el impacto de la enfermedad hematooncológica sobre la calidad de vida de estos pacientes, en especial durante la edad pediátrica.
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