|
 ¿Qué tipo de drogas son el tacrolimus y el pimecrolimus y cuál es el mecanismo de acción?
El tacrolimus y el pimecrolimus son inmunomoduladores no esteroideos, reconocidos dentro del grupo de los inhibidores de calcineurina. El tacrolimus se une a su receptor celular FK506-BP y forma el complejo FKBP-tacrolimus, que bloquea la actividad de la calcineurina, esto evita que se active el factor nuclear de activación de linfocitos T (NFAT). Tal actividad inhibidora bloquea la transcripción de numerosos genes y la producción de diversas citocinas involucradas en las respuestas inflamatorias y de proliferación celular, entre las que cabe mencionar IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF e IFN-gamma; altera pasos críticos de la respuesta a alérgenos, como disminuir la expresión de receptores de alta afinidad para la IgE, y de moléculas coestimuladoras y en células de Langerhans, interfiere con su capacidad de presentar antígenos e inhibe la desgranulación de mastocitos y basófilos y la producción de IgE; reduce la síntesis de receptor de IL-8 en queratinocitos y reduce la expresión en membrana del ligando Fas (CD95) en linfocitos T, lo que resulta trascendente en el control de la apoptosis.
El pimecrolimus es un derivado macrolactámico ascomicínico, que tiene gran afinidad por la macrofilina 12 (FKBP-12) y forma con ésta un complejo que inhibe la fosfatasa calcineurina dependiente de calcio, e inhibe la transcripción de genes para citocinas de células T como IL-2, IL-4, IL-10 e IFN-gamma, e in vitro inhibe la liberación de mediadores inflamatorios por mastocitos.
¿En qué pacientes está indicado su uso y cuál es el esquema de dosis recomendado?
Durante algún tiempo permaneció como idea globalmente aceptada que la administración tópica de pimecrolimus y tacrolimus era más segura que la de esteroides tópicos y se llegaron a usar estos fármacos como tratamiento de primera línea en niños con dermatitis atópica (DA), se estima que más de un millón de niños menores de 2 años fueron tratados con estas drogas, de forma que se dispone de suficiente experiencia sobre su uso en esta población particularmente susceptible, donde llama la atención la extensión de las lesiones respecto de su superficie corporal y la aparición de lesiones, que usualmente recurren en períodos no tan extensos de tiempo, lo que incrementa el uso de estos preparados.
El tacrolimus se recomendado al 0.03% y al 0.1% en adultos con DA y en niños se usa al 0.03%; el pimecrolimus al 1% en niños y adultos, dos veces al día cuando éstos padecen DA moderada a grave; la tendencia actual es acortar el tiempo de su uso, y no emplearlo cuando las áreas son muy extensas y existen condiciones que incrementen en forma importante su absorción.
¿Cuáles son los principales efectos adversos informados en niños tratados por DA y cuál es la experiencia en adultos?
Los principales efectos adversos comunicados en niños con DA son prurito, eritema y escozor cutáneo en la zona de aplicación, también se informó cefalea, fiebre, rinitis, asma, tos, infecciones respiratorias altas, infecciones de la piel (eczema infectado, impétigo, dermatitis por herpes simple), diarrea, gingivitis, bronquitis, vómitos, gastroenteritis, escoriación y liquenificación. Cabe mencionar que efectos adversos como las infecciones fueron comunicados con frecuencias similares en niños tratados con crema placebo; la asociación con enfermedades malignas como el linfoma cutáneo de células T, que fue informada con baja frecuencia, podría asociarse al riesgo de padecer estas enfermedades que intrínsecamente se asocia con la DA, y podría ser mayor al usar terapias concomitantes como inmunosupresores orales y radiación ultravioleta. Por otro lado, hay que recordar que en la formación y evolución de los tumores se asocia un alto número de factores, muchos de los cuales son difíciles de evaluar al momento de decidir la administración de un inmunosupresor. En un informe reciente del Colegio Americano de Alergia, Asma e Inmunología y de la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología se manifiesta que no se dispone de información que permita sugerir una asociación causal entre la administración de pimecrolimus o tacrolimus y la aparición de linfomas entre los casos en que coexisten el fenómeno de exposición al fármaco y presencia de la enfermedad y que los efectos de carcinogenicidad comunicados en animales –en particular linfomas– aparecieron en ratones en los que se administró tacrolimus y pimecrolimus disueltos en etanol a 26 y 47 veces la dosis máxima recomendada en humanos, y en monos cuando éstos fueron tratados a una dosis 30 veces superior a la recomendada en humanos. Se sabe que los niños son más sensibles que los adultos a presentar reacciones adversas después de la aplicación tópica por la cantidad de fármaco aplicado respecto de su superficie corporal, aunque el espectro de reacciones adversas es similar entre niños y adultos y se sabe que los inhibidores de la calcineurina se usaron frecuentemente en adultos con DA.
¿En qué tipo de DA un médico debe prescibir al paciente la terapia con tacrolimus o pimecrolimus?
Según recomendaciones de la FDA, ambas drogas pueden indicarse en tratamientos cortos e intermitentes en pacientes con DA que no reacciona favorablemente a otros tratamientos o que no han tolerado éstos, debe usarse en mayores de 2 años debido a que aún no se conoce suficiente sobre sus efectos a largo plazo en este grupo de edad y debe evitarse en niños y adultos con inmunocompromiso; es conveniente no coadministrar estos fármacos con fototerapia y restringir su uso en embarazadas y mujeres que lactan a sus bebés y no administrar en pacientes con compromiso grave de la función de barrera de la piel, porque en ellos pueden encontrarse niveles séricos altos del medicamento y esto podría aumentar la frecuencia de efectos adversos derivados de la inmunosupresión sistémica; situaciones de este tipo ocurren en enfermedades específicas como el síndrome de Netherton y en situaciones que pueden suponer un aumento de la permeabilidad vascular y de la absorción del fármaco, como puede ser ante heridas, escoriaciones extensas y lesiones con abundantes exudados. Aun cuando se conoce que las concentraciones séricas de estas drogas luego de su administración tópica son bajas o no detectables y la absorción disminuye cuando el enfermo mejora; podrían encontrarse niveles séricos que expliquen la existencia de inmunosupresión sistémica si se emplean técnicas con suficiente nivel de capacidad de detección.
¿Hay evidencias que demuestren el uso de inmunomoduladores tópicos en otro tipo de enfermedad dermatológica?
La incertidumbre que en sus inicios representó el uso de varios inmunomoduladores en Dermatología está siendo reemplazada por un conocimiento más profundo de la fisiopatología de las enfermedades dermatológicas autoinmunes e inflamatorias, donde estas drogas pasaron a desempeñar un papel importante dentro del arsenal terapéutico. Por mencionar algunos ejemplos del uso de estos inmunomoduladores tópicos podemos comentar que el tacrolimus se usó con éxito en animales para prevenir reacciones de rechazo a injertos de piel y prevenir la aparición de lesiones papilomatosas. En humanos se usó en el tratamiento de la dermatitis por contacto, dermatitis actínica crónica, psoriasis, dermatitis seborreica, ictiosis, manifestaciones cutáneas de enfermedades del tejido conectivo como el lupus eritematoso y la dermatomiositis; en los síndromes de Sézary y de Behcet, rosácea, pioderma gangrenoso, liquen plano, granuloma anular, pénfigo y síndrome penfigoide, en el tratamiento de algunos trastornos foliculares como la alopecia areata y también se empleó en el tratamiento del vitiligo y la enfermedad injerto contra huésped cutánea.
El pimecrolimus se usó en la dermatitis seborreica, psoriasis, liquen plano y lupus eritematoso cutáneo. La extensión del uso de los inhibidores de calcineurina tópicos a múltiples enfermedades dermatológicas se ha dado en dos vertientes: en terapias de primera línea y como tratamiento adyuvante, y los resultados han sido halagueños cuando muchas de las terapias clásicas para enfrentar estas alteraciones no fueron suficientemente eficaces. Aun cuando muchos de los informes obedecen a series de casos o casos aislados, el interés en el empleo de estos fármacos aumentó debido al número creciente de éxitos terapéuticos ligados a su uso en enfermos con pronóstico o evolución desfavorable.
¿Cuál es el futuro de estas drogas?
Los inmunomoduladores tópicos necesitan mucho más estudio, no sólo acerca de su seguridad a largo plazo sino también de su eficacia a largo plazo, de los efectos derivados de la coadministración con otros fármacos, del ahorro de esteroides que suponen, de la calidad de vida que supone su uso prolongado, de su aplicación a condiciones específicas donde no hay respuesta a otros fármacos. Es necesario estudiar más a los enfermos y las condiciones en que aparecieron reacciones adversas, dilucidar el impacto que tiene su uso sobre la cinética de la respuesta inmune en enfermedades donde el patrón de expresión de mediadores de la respuesta inmune cambia bajo condiciones que aún no conocemos y donde las situaciones detonantes permanecen con frecuencia sin conocerse, como sucede en las enfermedades alérgicas y autoinmunes que comprometen la piel. Los efectos adversos encontrados deben movilizar a la sociedad científica más que a condenar a estos fármacos a estudiarlos y a encontrar nuevos caminos para explotar sus bondades y para hacerlos más eficaces y seguros; esto demanda una actitud más racional y crítica sobre su uso y apunta al criterio de usarlos bien, es importante mencionar que algunos de los efectos adversos observados podrían relacionarse con sobreuso y empleo en condiciones donde no constituyen la prescripción más adecuada. Finalmente, vale la pena mencionar que en un gran número de casos la indicación de estas drogas no debe hacerse como primera línea, ni para evitar ciegamente el uso de otros fármacos como los esteroides tópicos: es importante expresar que durante el curso clínico de las enfermedades alérgicas y autoinmunes existen drogas que suelen ser más eficaces que otras en determinados períodos y mantener un adecuado equilibrio entre eficacia y seguridad es con frecuencia complicado; este conocimiento sobre qué usar, en qué momento, en qué dosis y durante qué tiempo no suele ser una experiencia de pocos años, es importante considerar que el reto terapéutico que plantean estas enfermedades requiere que el médico evalúe en forma más activa no sólo el comportamiento clínico de la enfermedad sino el estado de respuesta del huésped al momento de emitir la indicación.
|
