LA IMPORTANCIA DEL TEJIDO ADIPOSO VISCERAL EN LA PREDICCIÓN DEL RIESGO CARDIOMETABÓLICO

Quebec, Canadá El riesgo cardiometabólico presenta importantes variaciones interindividuales, que no se explican sólo por la presencia o ausencia de diabetes tipo 2. El principal contribuyente a estas variaciones parece ser la cantidad de tejido adiposo visceral.

Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 97(5):1517-1525

Autores:
Smith JD, Borel AL, Després JP

Institución/es participante/s en la investigación:
Institut Universitaire de Cardiologie et Pneumologie de Québec

Título original:
Visceral Adipose Tissue Indicates the Severity of Cardiometabolic Risk in Patients with and without Type 2 Diabetes: Results from the INSPIRE ME IAA Study

Título en castellano:
El Tejido Adiposo Visceral Indica la Gravedad del Riesgo Cardiometabólico en Pacientes con Diabetes Tipo 2 o sin ella: Resultados del Estudio INSPIRE MEE IAA

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.38 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Endocrinología y Metabolismo  Cardiología  Educación Médica  Epidemiología  Medicina Familiar  Medicina Interna

Introducción
La obesidad es una enfermedad heterogénea, en la cual la localización de la grasa corporal puede ser más importante que la cantidad total del tejido adiposo excesivo. Cuando existen situaciones de balance positivo de energía que derivan en obesidad, el tejido adiposo subcutáneo (TAS) actuaría como un reservorio y protegería otros tejidos de la acumulación ectópica de grasa. De lo contrario, otros órganos, especialmente el hígado y el tejido adiposo visceral (TAV) almacenarían el exceso de energía y se produciría un trastorno de sus funciones; esto deriva en un estado de inflamación crónica de bajo grado, dislipidemia, resistencia a la insulina e, incluso, diabetes tipo 2 (DBT2) y enfermedad cardiovascular (CV). Los pacientes con DBT2 tendrían más TAV que aquellos con DBT2, pero no está claro en qué medida su exceso contribuye a la aparición de trastornos cardiometabólicos y a la prevalencia de enfermedades CV.
El International Study of Prediction of Intra-abdominal adiposity and its Relationship with cardioMEtabolic risk/Intra-Abdominal Adiposity (INSPIRE ME IAA) es un ensayo internacional diseñado para evaluar el papel del TAV y la grasa hepática en la DBT2 y la enfermedad CV. El objetivo fue definir un perfil de riesgo cardiometabólico en individuos con DBT2 y sin ella, según su grado de TAV.
Materiales y métodos
El INSPIRE ME IAA fue un estudio prospectivo internacional con un seguimiento planeado de 3 años. En este artículo se presentan los datos transversales recolectados entre junio de 2006 y mayo de 2008. Médicos generalistas, cardiólogos y diabetólogos (n = 297) de 29 países reclutaron pacientes de sexo masculino, de 39 a 71 años, y de sexo femenino, de 44 a 71 años, en 29 países. Los intervalos de edad permitieron incluir mujeres posmenopáusicas y pacientes con riesgo cardiometabólico más elevado que el de la población general. Se entregaron cuestionarios para investigar antecedentes médicos y socioeconómicos. El grupo étnico de origen se clasificó como sigue: raza blanca, raza negra, hispanos norteamericanos, hispanos latinoamericanos, asiáticos del este, asiáticos del sur, otros asiáticos/orientales y otros.
En total fueron seleccionados 4 505 pacientes (2 342 hombres y 2 132 mujeres); de éstos, 4 355 (2 262 hombres y 2 093 mujeres) cumplieron con los criterios de inclusión.
Fueron excluidos los individuos con peso > 136 kg (por las limitaciones impuestas por el equipo de tomografía computarizada [TAC]), embarazo actual o planeado en el corto plazo o lactancia, internación, cirrosis con ascitis, hipertiroidismo o hipotiroidismo, salvo aquellos pacientes eutiroideos con dosis estable de levotiroxina durante > 3 meses, cirugía mayor en los 30 días previos, infarto agudo de miocardio (IAM) o accidente cerebrovascular (ACV) en los 30 días previos, tratamiento con retinoides o corticoides sistémicos o fármacos contra la obesidad (por ejemplo: sibutramina, orlistat, fentermina, anfetaminas, preparados tiroideos) o un bloqueante de los receptores de cannabinoides tipo 1 en los últimos 3 meses, cirugía bariátrica previa o planeada, serología positiva para VIH, diagnóstico de cáncer en los últimos 5 años, salvo cáncer basal de piel localizado y con tratamiento adecuado, o cáncer de cuello uterino in situ, o factores geográficos o sociales que pudiesen limitar la permanencia en el estudio por el tiempo planeado.
Se determinaron la altura, el peso, la circunferencia de la cintura (CC) y la presión arterial (PA). Se tomaron muestras de sangre en ayunas; se efectuó una prueba por vía oral de tolerancia a la glucosa (POTG) y se tomaron muestras de sangre a los 30 y 120 minutos para determinar glucemia e insulinemia. También, se determinaron los niveles de triglicéridos (TG), colesterol total (CT), colesterol asociado a lipoproteínas de alta (HDLc) y de baja densidad (LDLc), proteína C reactiva ultrasensible (PCRus); se excluyeron los niveles > 10 mg/l porque generalmente indican una infección aguda, apolipoproteína A1 (ApoA1), ApoB, inhibidor del activador de plasminógeno tipo 1 (PAI-1), actividad de la fibrina y hemoglobina glucosilada (HbA_1c).
La adiposidad abdominal y hepática se determinó mediante TAC a las 2 o 3 semanas de la visita inicial. La atenuación hepática, un marcador del contenido graso del órgano, se definió a nivel de D12-L1; se seleccionaron dos regiones y se estableció un promedio de densidad en unidades Hounsfield.
La presencia de DBT2 se definió a partir de una glucemia en ayunas > 126 mg/dl, glucemia a las 2 horas de la POTG > 200 mg/dl, uso de medicación para la DBT2 o diagnóstico previo.
En 375 pacientes faltaron valores para TAV por problemas técnicos; los tercilos de TAV fueron 138.9 cm² y 204.9 cm² para los hombres y 113.6 cm² y 167.3 cm² para las mujeres. Los 3 769 pacientes se clasificaron en seis grupos según tercilos específicos por sexo y presencia o no de DBT2.
La prevalencia de manifestaciones de enfermedad CV se definió por la presencia de síntomas o antecedentes de revascularización carotídea, estenosis carotídea, amputación de miembros inferiores por isquemia, revascularización de miembros inferiores, IAM o angina inestable, revascularización miocárdica y ACV.
Resultados
La población analizada de 4 144 pacientes (2 147 hombres y 1 997 mujeres) estuvo conformada como sigue: 45.2% (n = 1 875) pacientes de raza blanca; 3.9% (n = 161) de raza negra; 8.5% (n = 354) hispanos; 28% (n = 1 161) asiáticos del este; 8.2% (n = 341) asiáticos del sudeste; 3.3% (n = 137) otros asiáticos; y 2.8% (n = 115) otros grupos étnicos de cuatro regiones: 38.8% (n = 1 606) de Asia; 23.6% (n = 976) de Europa; 21.1% (n = 876) de Latinoamérica y 16.6% (n = 686) de Norteamérica.
El aumento del TAV se asoció con un perfil lipídico más desfavorable, con niveles más altos de ApoB y TG y más bajos de HDLc y ApoA1 (esto último sólo en mujeres). Los resultados no se modificaron al efectuar ajustes por el uso de estatinas.
Los valores de glucemia en ayunas, insulinemia (en ayunas y después de la POTG) y de HbA_1c fueron significativamente mayores a medida que aumentó el TAV, tanto en hombres como en mujeres, y todos los índices de homeostasis de la glucosa e insulina fueron más elevados en los pacientes con DBT2, salvo la insulinemia a los 30 minutos de la POTG, que fue menor. Se detectó una interacción significativa entre la presencia de DBT2 y el TAV para la insulinemia en ayunas y la glucosa a los 120 minutos de la POTG, sólo en mujeres.
En general, se observó que, a medida que aumenta el TAV, también lo hacen los marcadores inflamatorios; a su vez, la atenuación hepática en la TAC (que se relaciona inversamente con el contenido graso) disminuye significativamente en presencia de más TAV y de DBT2. Se verificó una interacción significativa entre el TAV y la presencia de DBT2 al tener en cuenta el TAS; éste, en los hombres sin DBT2, aumentó significativamente con los tercilos del TAV y disminuyó en el caso de sujetos con DBT2.
Se observó, también, un incremento de la prevalencia de diversas enfermedades CV en función de los tercilos de TAV tanto en hombres como mujeres (p < 0.001 y p = 0.01, respectivamente). Además, la presencia de DBT2 se asoció positivamente con la enfermedad CV en mujeres (p = 0.008), pero no en los hombres (p = 0.5). El tabaquismo también se vinculó con la enfermedad CV pero, al incluirlo en el modelo, no modificó la asociación de los tercilos de TAV o la DBT2 con ella.
Loa ajustes de cada parámetro por separado para edad, región geográfica, índice de masa corporal (IMC) y especialidad del médico que reclutó al paciente, indicaron una asociación significativa de la CC, la PA sistólica, los TG y el TAV con la DBT2. Incluso, pero sólo en las mujeres, el TAS se asoció negativamente con la presencia de DBT2. Al incluirse todos los parámetros en el modelo, junto con la edad, la región geográfica y la especialidad del médico que reclutó, sólo la PA sistólica y el TAV se asociaron positivamente con la DBT2, tanto en hombres como mujeres. La PA diastólica y la atenuación hepática por TAC se vincularon negativamente con la DBT2 en hombres y en mujeres, mientras que el TAS y los niveles de HDLc lo hicieron con la DBT2 sólo en las mujeres.
Discusión
A pesar del aumento de la prevalencia de DBT2, no se comprenden cabalmente los impulsores del riesgo CV en estos pacientes. Aún deben definirse marcadores de riesgo que faciliten la evaluación de éste y su reducción. Sobre la base de los datos disponibles, se propuso que el tejido adiposo abdominal, especialmente en la región visceral, desempeña un papel preponderante en el riesgo cardiometabólico de los pacientes, tanto antes como después del diagnóstico de DBT2. En el trabajo presentado, se buscó caracterizar dos depósitos distintos de grasa, el TAV y el hígado, en pacientes con DBT2 o sin ella, y describir la contribución del TAV y de la DBT2 en el riesgo cardiometabólico.
Diversos marcadores de sensibilidad a la insulina mostraron variaciones en función del TAV en pacientes con DBT2 previa o reciente, independientemente del uso de medicación específica. Todos los índices de homeostasis de glucosa-insulina se incrementaron con el aumento del TAV, tanto en pacientes diabéticos como no diabéticos. Diversos trabajos previos ya señalaron esta relación en el caso de la DBT2. También, hay trabajos que señalan lo opuesto, que los niveles alterados de insulinemia en ayunas y péptido C podrían ser predictivos de TAV en ausencia de DBT2 en pacientes japoneses. Estos datos implican que aún se desconoce si el TAV es causa o marcador de un trastorno metabólico o neuroendocrinológico más importante asociado con la DBT2. Sin embargo, los resultados del INSPIRE ME IAA confirman que el exceso de TAV se relaciona fuertemente con la resistencia a la insulina y la DBT2.
Se detectó una escasa contribución de la DBT2 en las variaciones de la PA, tal vez por el uso de antihipertensivos en más de dos tercios de la población analizada. Sí se verificó que los pacientes con DBT2 tenían niveles menores de HDLc, mientras que los tercilos crecientes de TAV se asociaron con trastornos en los TG, el HDLc y la ApoB. En los hombres se observó que los niveles de CT y LDLc fueron independientes del TAV, y menores en aquellos con DBT2, incluso después de ajustar por el uso de estatinas. En las mujeres no se identificaron estas asociaciones. Los niveles de ApoB también fueron menores en hombres y mujeres con DBT2, aunque la ApoB aumentó con los tercilos de TAV. Los resultados sugieren que el exceso de TAV se relaciona con mayores niveles de ApoB, incluso en los pacientes tratados con estatinas.
Los marcadores inflamatorios aumentaron en función del TAV y la DBT2, salvo en el caso de la PCRus en los hombres. Estos marcadores parecen desempeñar un papel importante en la aparición de la DBT2 y la enfermedad CV; el TAV podría ser el factor común entre obesidad, inflamación y aparición de enfermedad.
La prevalencia de enfermedad CV aumentó significativamente según los tercilos de TAV en hombres y mujeres, con DBT2 o sin ella. Al incluir otros parámetros en el modelo no se identificó un efecto independiente de la DBT2 sobre la prevalencia de la enfermedad CV en los hombres. En mujeres, tanto el TAV como la DBT2 se asociaron con mayor prevalencia. Estos hallazgos sugieren que el estado hiperglucémico que caracteriza la DBT2 puede no ser el principal impulsor del riesgo CV, pero sí el TAV.
En las mujeres, después de ajustar por el IMC otras variables de confusión, el TAS se vinculó inversamente con la DBT2, y el área transversal de TAS se redujo ante aumentos del TAV, independientemente de la presencia de DBT. En los hombres, el TAS no se relacionó con la DBT2, aunque en los hombres con DBT2 el TAS también disminuyó a medida que aumentaron los tercilos de TAV, y se incrementó en aquellos sin DBT2. Estas diferencias podrían deberse a la mayor cantidad de TAS en las mujeres o a diferencias metabólicas relacionadas con el sexo.
Los hallazgos no implican que una mayor cantidad absoluta de TAS sea más saludable; de hecho, los valores no ajustados por IMC se asociaron con DBT2. Sin embargo, los resultados respaldan que podría ser la acumulación de TAV, más que la de grasa en general, la responsable del riesgo cardiometabólico, lo que fue señalado en otros trabajos, como el Framingham Heart Study. Aparentemente, las cantidades absolutas de TAS se asociarían con mayor riesgo, mientras que las cantidades relativas mayores con un mismo IMC podrían ser protectoras, especialmente en pacientes con DBT2. Si bien la DBT2 es un factor de riesgo CV importante, aún no se comprende cabalmente cómo. Es posible que el TAV, la DBT2 y la enfermedad CV se originen a partir de defectos biológicos comunes, cuya manifestación final estaría determinada por distintos mecanismos intermedios (hipertensión arterial, dislipidemia, resistencia a la insulina e inflamación). Una incapacidad del TAS para almacenar el exceso de calorías ingeridas, especialmente en las mujeres, podría explicar la acumulación de grasa en el TAV y el hígado y, así, favorecer la aparición de DBT2.
Como limitaciones del INSPIRE ME IAA, los autores señalan que los pacientes no representan la población general aunque, probablemente, sí la que ven los cardiólogos, diabetólogos y médicos generalistas. Tampoco se detallaron datos acerca de dosis, duración, adhesión a los tratamientos o estilo de vida, y no pudieron incluirse todas las covariables posibles asociadas con DBT2 y enfermedad CV. Finalmente, destacan que no pueden establecerse relaciones de causalidad.
Conclusiones
Existen variaciones individuales notables en el riesgo cardiometabólico, incluso en presencia de DBT2; éstas podrían explicarse en parte por el TAV. Los tratamientos farmacológicos tradicionales no pueden corregir todos los factores asociados con TAV excesivo y DBT2. Los médicos deben contemplar que el TAV representa un riesgo, con DBT2 o sin ella, y deben favorecer la pérdida de peso, especialmente de grasa abdominal, mediante actividad física y la monitorización de la CC.