INFORMAN EL RIESGO DE MORTALIDAD EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 2 TRATADOS CON DIFERENTES COMBINACIONES DE SULFONILUREAS Y METFORMINA

Cleveland, EE.UU. No se encontró mayor riesgo de mortalidad entre las diferentes combinaciones de sulfonilureas y metformina, lo que indicó que la mortalidad total no está influida sustancialmente por la elección de la sulfonilurea.

Diabetic Medicine Epub

Autores:
Pantalone KM, Kattan MW, Zimmerman RS

Institución/es participante/s en la investigación:
Summa Western Reserve Hospital Physicians, Inc.

Título original:
The Risk of Overall Mortality in Patients with Type 2 Diabetes Receiving Different Combinations of Sulfonylureas and Metformin: A Retrospective Analysis

Título en castellano:
Riesgo de Mortalidad Total en Pacientes con Diabetes Tipo 2 Tratados con Diferentes Combinaciones de Sulfonilureas y Metformina: Análisis Retrospectivo

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.72 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Endocrinología y Metabolismo  Atención Primaria  Bioquímica  Epidemiología  Farmacología  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Nutrición  Salud Pública

Introducción
En el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) se encontró mayor riesgo, del 96%, de mortalidad relacionada con la diabetes en las personas tratadas con sulfonilurea más metformina en comparación con la monoterapia con sulfonilurea. Los ensayos de observación subsecuentes mostraron resultados incongruentes. Algunos de ellos encontraron mayor riesgo de mortalidad; otros, disminución del riesgo y, en otros, no se observaron diferencias. En un metanálisis reciente (que incluyó estos estudios) no se hallaron efectos significativos de la combinación de sulfonilurea y metformina sobre la mortalidad total y cardiovascular. Las diferencias entre las investigaciones se atribuyeron al grupo de comparación, que fue variable entre las investigaciones (sulfonilurea, metformina o dieta). Según los autores, no es adecuado comparar la terapia combinada con sulfonilurea y metformina con la monoterapia con sulfonilurea, dado que los pacientes que requieren la combinación generalmente tienen enfermedad más avanzada. Además, las investigaciones realizadas analizaron las sulfonilureas como clase y no como agentes individuales, lo cual también es inadecuado dadas las diferencias en las propiedades de cada sulfonilurea en cuanto a, por ejemplo, el riesgo hipoglucémico, la selectividad por el receptor de sulfonilureas y los efectos sobre el preacondicionamiento isquémico miocárdico. Las diferencias en las propiedades se asociaron con distintos riesgos de mortalidad, especialmente en las personas con enfermedad coronaria de base y, por ello, los autores postulan que pueden existir diferencias clínicas significativas entre las distintas sulfonilureas cuando se combinan con metformina. Se considera que la metformina, que inhibe la gluconeogénesis, puede empeorar la respuesta hipoglucémica en los pacientes que reciben sulfonilureas. La gliburida (glibenclamida), que tiene el riesgo más alto de hipoglucemia, cuando se utiliza con la metformina puede asociarse con mayor riesgo de mortalidad, al igual que por sus efectos sobre la inhibición del preacondicionamiento isquémico.
El objetivo de este estudio fue determinar el riesgo de mortalidad total en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con diferentes sulfonilureas en combinación con metformina. Específicamente, se identificaron los usuarios de sulfonilureas específicas pancréaticas, como la glipizida, y dos sulfonilureas no específicas pancréaticas, como glimepirida y gliburida, que tienen efectos diferentes sobre el miocardio isquémico y riesgos diferentes de hipoglucemia.

Pacientes y métodos
Se realizó un estudio de cohorte, retrospectivo, a partir de las historias clínicas electrónicas de la Cleveland Clinic, Cleveland, EE.UU. Entre el 24 de octubre de 1998 y el 12 de octubre de 2006 se identificaron todos los pacientes de 18 años o más con diagnóstico de diabetes tipo 2, tanto con diagnóstico previo, sin necesidad de diálisis, como con prescripción para gliburida (glibenclamida), glipizida o glimepirida en combinación con metformina. Los participantes fueron divididos en tres grupos según las prescripciones iniciales.
Se excluyeron las personas tratadas con insulina u otros agentes no insulínicos inyectables o con otros hipoglucemiantes orales al inicio.
El seguimiento comenzó desde el día siguiente a la primera prescripción de los medicamentos en estudio hasta la fecha de la muerte. La mortalidad se definió por la documentación en los registros electrónicos o por su identificación como “fallecido” en el Social Security Death Index, en los casos cuyos datos se perdieron de los registros electrónicos.
Se utilizó un análisis multivariado para comparar los pacientes de cada grupo. Para realizar el ajuste por los posibles factores de confusión residuales provocados por la asignación no azarosa a los tratamientos se realizaron análisis de propensión. Se aplicaron modelos multivariados de riesgo proporcional de Cox para estimar los hazard ratios (HR), con los intervalos de confianza del 95% (IC) para los tres grupos de tratamiento inicial. Luego del ajuste por las covariables iniciales, se realizaron las siguientes comparaciones: glimepirida y metformina contra glipizida y metformina; glimepirida y metformina contra gliburida (glibenclamida) y metformina; glipizida y metformina contra gliburida (glibenclamida) y metformina.
Resultados
Mediante las historias clínicas electrónicas se identificaron 3 768 pacientes con diabetes tipo 2 que comenzaron tratamiento con terapia combinada con gliburida (glibenclamida) y metformina, 2 277 con glipizida más metformina y 1 275 con glimepirida y metformina. En los grupos respectivos, el 12.3%, 11.6% y 11.8% de los pacientes tenía enfermedad coronaria; el 54.6%, 52% y 51.7% fueron de sexo masculino; el 74.2%, 75% y 80%, de raza blanca; el 58.6%, 61.4% y 64.1% recibían tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueantes del receptor de angiotensina y el 24%, 24.9% y 25.6%, fármacos hipolipemiantes. Las edades de los participantes en los grupos respectivos fueron de 62, 62.8 y 60.9 años y el índice de masa corporal, de 32.5 kg/m², 32.5 kg/m² y 32.8 kg/m², en ese orden.
Se produjeron 636 muertes en la cohorte total (n = 7 320), en 18 870 personas/años de seguimiento. La mediana del seguimiento fue de 2.4 años.
Durante el período de estudio evaluado entre el 24 de octubre de 1998 y el 12 de octubre de 2006 no se encontraron diferencias en la mortalidad total entre las distintas combinaciones de sulfonilureas y metformina. Los resultados obtenidos antes del análisis de propensión fueron: glimepirida y metformina contra glipizida y metformina (HR: 1.15; IC: 0.90 a 1.46; p = 0.26; glimepirida y metformina contra gliburida (glibenclamida) y metformina (HR: 1.23; IC: 0.98 a 1.54; p = 0.07) y glipizida y metformina contra gliburida (glibenclamida) y metformina (HR: 1.07; IC: 0.90 a 1.28; p = 0.43). Los HR respectivos luego del análisis de propensión fueron 1.03 (IC: 0.89 a 1.20; p = 0.69), 1.08 (IC: 0.90 a 1.30; p = 0.42) 1.05 (IC: 0.95 a 1.15; p = 0.34. (Tabla 1).

Discusión
Los autores indicaron que los resultados del presente estudio no identificaron mayor riesgo de mortalidad entre las diferentes combinaciones de sulfonilureas y metformina. Estos datos señalan que la mortalidad general no está influida sustancialmente por la elección de la sulfonilurea.
Hay debates en la bibliografía publicada acerca del riesgo de mortalidad, tanto total o por causa cardiovascular con las sulfonilureas específicas. Como se mencionó anteriormente, las diferencias en el riesgo de mortalidad con las sulfonilureas específicas podrían explicarse por las distintas propiedades inherentes a cada una de ellas (riesgo de hipoglucemia, selectividad por el receptor de sulfonilurea y efectos sobre el preacondicionamiento isquémico miocárdico). En la mayoría de los estudios realizados previamente, las sulfonilureas se analizaron como clase y se comparó la combinación con metformina con distintos tipos de monoterapia (sulfonilurea, metformina o dieta), que es inapropiado, dadas las diferencias en las propiedades farmacológicas de las distintas sulfonilureas y que los pacientes que necesitan terapia combinada, probablemente, tengan enfermedad más avanzada. Se postuló que el aumento en el riesgo de mortalidad con la terapia combinada con sulfonilureas y metformina se debe a que esta última inhibe la gluconeogénesis y altera la respuesta hipoglucémica en las personas que reciben sulfonilureas. En pocas investigaciones se indicó que la gliburida (glibenclamida), que inhibe el preacondicionamiento isquémico y tiene el mayor riesgo de hipoglucemia entre todas las sulfonilureas, tendría mayor riesgo de mortalidad en comparación con otras sulfonilureas combinadas con metformina. No obstante, ninguna de estas investigaciones comparó las distintas combinaciones de metformina y sulfonilureas entre sí. Según los autores, el presente es el primer estudio que comparó las diferentes combinaciones de sulfonilureas y metformina directamente entre sí. En esta investigación no se encontraron diferencias en el riesgo de mortalidad con las diferentes combinaciones, aunque es posible que puedan existir. Dado que en la cohorte analizada se encontró baja prevalencia de enfermedad coronaria, no se efectuó un análisis de subgrupo y tampoco se pudieron extraer conclusiones debido al escaso número de eventos (mortalidad). Justamente, la población con enfermedad coronaria parece ser la más sensible a las diferencias en las propiedades inherentes de cada sulfonilurea, especialmente en cuanto a la hipoglucemia y la alteración en el preacondicionamiento isquémico que se asociaron con la gliburida. Esto no significa que las personas sin enfermedad coronaria estén exentas de presentar los efectos adversos asociados con las sulfonilureas como la hipoglucemia, especialmente con la gliburida. El gran tamaño de la muestra y el hallazgo de HR similares entre los grupos, con superposición significativa en los IC, hizo poco probable la obtención de una diferencia clínicamente significativa en la mortalidad en toda la cohorte analizada.
Como limitaciones se señalan las inherentes a la naturaleza retrospectiva del estudio. El análisis se basó en la documentación de los fármacos indicados inicialmente, pero no se dispuso de datos acerca de la adhesión terapéutica. La elección de las sulfonilureas no se realizó al azar, con el consiguiente riesgo de sesgo de selección. La mediana del seguimiento fue relativamente corta para el criterio de valoración que fue la mortalidad. Como fortalezas se destacan el gran tamaño de la muestra y los efectos de los fármacos en una población diversa que semejan los que se observan en la práctica clínica, así como los ajustes por los potenciales factores de confusión.
Conclusión
No se encontró mayor riesgo de mortalidad entre las diferentes combinaciones de sulfonilureas y metformina, lo cual indica que la mortalidad total no está influida sustancialmente por la elección de la sulfonilurea. Es necesaria la realización de más investigaciones para confirmar estos hallazgos.