EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA METFORMINA EN NIÑOS Y ADOLESCENTES CON DIABETES TIPO 2

Riad, Arabia Saudí Aunque la metformina podría representar una alternativa terapéutica para mejorar el control de la glucemia en niños y adolescentes con diabetes tipo 2, respecto de otras intervenciones, la evidencia al respecto aún es muy limitada y no concluyente.

Journal of Family & Community Medicine 19(2):68-73

Autores:
Al-Shareef MA, Sanneh AF, Aljoudi AS

Institución/es participante/s en la investigación:
Security Forces Hospital

Título original:
Clinical Effect of Metformin in Children and Adolescents with Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis

Título en castellano:
Efectos Clínicos de la Metformina en Niños y Adolescentes con Diabetes Mellitus Tipo 2: Revisión Sistemática y Metanálisis

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.98 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Pediatría  Atención Primaria  Bioquímica  Diagnóstico por Laboratorio  Endocrinología y Metabolismo  Epidemiología  Farmacología  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Nefrología y Medio Interno  Nutrición

Introducción
En los últimos años, la frecuencia de diabetes tipo 2 ha aumentado en forma considerable en la población pediátrica de todo el mundo, como consecuencia de la prevalencia creciente de obesidad y de los cambios nutricionales y en los hábitos de vida. La metformina es uno de los hipoglucemiantes más eficaces para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en los sujetos adultos; el fármaco se asocia con un riesgo bajo de hipoglucemia y con beneficios adicionales sobre el peso corporal y el perfil de lípidos. Sin embargo, por ahora se dispone de muy poca información relacionada con la eficacia y la seguridad de la metformina en los niños y adolescentes. La terapia con insulina está aprobada para el tratamiento de los niños con diabetes tipo 2, sin embargo, la metformina es superior a la insulina porque se vincula con menos riesgo de hipoglucemia y porque no debe administrarse por vía parenteral, una ventaja adicional de importancia decisiva en esta población. Un grupo encontró que la diabetes tipo 2 se asocia más tempranamente con complicaciones en la población pediátrica; debido a que estos enfermos seguramente requerirán tratamiento prolongado, los esquemas de terapia más sencillos son indudablemente mejor aceptados. El cumplimiento del tratamiento, por otra parte, asegura un mejor control metabólico. Según los resultados de una revisión sistemática de la Cochrane Database, la metformina representa la primera opción terapéutica en los adultos con diabetes tipo 2 y obesidad; el fármaco evitaría las complicaciones vasculares y reduciría el riesgo de mortalidad. La metformina induce cambios metabólicos favorables sobre el control de la glucemia y modificaciones moderadas en el perfil de lípidos, el peso corporal y la presión arterial diastólica, beneficios que no se observan con el uso de otros agentes hipoglucemiantes. El propósito de la presente revisión sistemática fue establecer la eficacia de la metformina como monoterapia para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en niños y adolescentes, en comparación con otras formas habituales de tratamiento de la enfermedad. Pacientes y métodos
Se evaluaron los trabajos clínicos controlados realizados con niños de 2 a 12 años y adolescentes de 12 a 18 años con diabetes tipo 2, definida según los criterios diagnósticos establecidos por la Organización Mundial de la Salud en 1999 o por la American Diabetes Association. Se excluyeron los enfermos de más de 18 años y aquellos con uno o más marcadores inmunológicos sugestivos de diabetes tipo 1. Los estudios incluidos debían comparar la eficacia de la metformina de liberación inmediata o prolongada respecto de otras formas de terapia: insulina, otros hipoglucemiantes orales, dieta y ejercicio. Los criterios principales de valoración incluyeron el control de la glucemia, según los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA_1c), las complicaciones relacionadas con la diabetes y los efectos adversos: acidosis láctica, hipoglucemia, hiperglucemia, interrupción del tratamiento por efectos adversos y efectos adversos gastrointestinales. La mortalidad por cualquier causa y la calidad de vida relacionada con la salud fueron algunos de los criterios secundarios de valoración. Los artículos aptos se identificaron a partir de una búsqueda bibliográfica en la Cochrane Library, Ovid Medline, Embase, International Pharmaceutical Abstracts, Current Controlled Trials y el UK National Research Register, entre otras fuentes. También se identificaron los resúmenes publicados en las reuniones recientes de la ADA y en la UK Diabetes Website. En la selección de los trabajos se aplicó el algoritmo QUOROM (Quality of Reporting of Meta-analyses). La calidad metodológica de los estudios se determinó con el National Health System Centre for Reviews and Dissemination (NHS CRD). La heterogeneidad entre las investigaciones se conoció mediante diagramas de bosque, con la prueba chi al cuadrado; también se aplicó el estadístico I² (los valores superiores al 50% sugieren heterogeneidad importante). Los análisis estadísticos se realizaron con modelos de efectos aleatorios. Resultados
Sólo tres de los 1 825 estudios identificados originalmente fueron aptos para la presente revisión. Sin embargo, uno de ellos no había sido completado al momento de la elaboración de este análisis, de modo tal que sólo se incluyeron los dos trabajos clínicos aleatorizados concluidos. En el estudio de Gottschalk y colaboradores se comparó el uso de metformina respecto de la glimepirida; en tanto que en el trabajo de Jones y colaboradores, la terapia con metformina se comparó con placebo. En ambas investigaciones, el cociente mujer:hombre fue de 2:1, un hallazgo esperado. En el estudio con metformina y glimepirida, el criterio principal de valoración fue el cambio promedio en los niveles de la HbA_1c desde el inicio hasta el final del estudio, mientras que la reducción en la glucemia en ayunas desde el inicio hasta las semanas 4, 8, 12, 18 y 24, las modificaciones en el perfil de lípidos, los cambios en el índice de masa corporal (IMC) y los efectos adversos fueron criterios secundarios de valoración. En el trabajo que incluyó un grupo placebo, el criterio principal de valoración fue la modificación en la media de la glucemia en ayunas desde el inicio del estudio; las modificaciones en la HbA_1c, el IMC y el perfil de lípidos fueron los criterios secundarios de valoración. La calidad de ambos trabajos fue baja, como consecuencia de la falta de información adecuada sobre el proceso de asignación a las terapias y los métodos de cegamiento. Más del 50% de los enfermos asignados a placebo en el segundo estudio debieron iniciar el tratamiento con metformina, luego del reclutamiento. Por las características de los ensayos, no fue posible realizar una estimación global. En el estudio comparativo con glimepirida se observaron reducciones significativas en los valores de HbA_1c en los dos grupos de tratamiento (Figura 1); la disminución fue de 0.71% en el grupo de metformina y de -0.54% en el grupo de glimepirida (p = 0.0002 y p = 0.001, respectivamente). El 48.1% de los enfermos asignados a metformina lograron niveles de HbA_1c < 7% en la semana 24. En el ensayo controlado con placebo se observaron disminuciones significativas en los niveles promedio ajustados de la HbA_1c respecto de los basales (7.5 y 8.6 en el grupo activo y control, respectivamente); la diferencia promedio fue de -1.10. Al recalcular los resultados en la población con intención de tratar y al repetir el metanálisis para el estudio con glimepirida se observó el mismo resultado, aunque con un alto nivel de heterogeneidad (chi al cuadrado = 86.22; I² = 99%; p < 0.00001). En el primer trabajo, los cambios promedio en los niveles de la glucemia en ayunas no difirieron considerablemente en el grupo de glimepirida: -14.6% y 15.1% en las semanas 18 y 24, respectivamente. En el estudio con placebo se comprobó una reducción significativa de la glucemia en ayunas desde el inicio en el grupo de tratamiento con metformina, en tanto que en el grupo control se produjo un aumento (-42.9 mg/dl en comparación con +21.4 mg/dl; p < 0.001) con una diferencia de -64.8 a favor de la terapia con metformina. En el ensayo con glimepirida se observaron diferencias sustanciales en la semana 12 en el IMC: 0.07 kg/m² y 0.55 kg/m² para la metformina y la glimepirida, respectivamente (p < 0.001); las diferencias significativas persistieron en la semana 24. En los modelos con ajuste, sin embargo, los cambios fueron comparables; la diferencia promedio fue de -0.56, no significativa. En la investigación con placebo no se encontraron diferencias importantes entre los grupos en el IMC, con una diferencia promedio de -0.2. No se registraron cambios sustanciales en el perfil de lípidos entre los enfermos tratados con glimepirida o metformina. En el estudio con placebo, los niveles de colesterol total disminuyeron en los enfermos asignados a metformina y aumentaron levemente en los pacientes del grupo placebo. Sólo se comprobó una reducción significativa de la concentración del colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad en los enfermos que recibieron metformina; en los modelos con ajuste no se encontraron cambios importantes en ninguna otra fracción de lípidos. Los dos ensayos fueron de corta duración (16 a 24 semanas), de modo tal que no fue posible conocer la tolerabilidad de los tratamientos a largo plazo ni la incidencia de complicaciones de la diabetes en los niños con diabetes tipo 2. Esta información, sin embargo, se analizó a partir de otros tres estudios retrospectivos y de cohorte. Todos ellos incluyeron muestras pequeñas, de 42 a 72 enfermos. En el estudio retrospectivo de Benavides y colaboradores, de 52 semanas de duración, se confirmó el descenso significativo de la HbA_1c en relación con la terapia farmacológica (de 10.6% en promedio antes del tratamiento a 8% luego de la terapia; p < 0.001). Los efectos adversos consistieron en hipoglucemia y trastornos gastrointestinales. No se produjo ningún fallecimiento. En el trabajo con glimepirida, la incidencia de hipoglucemia clínica fue de 10.6% y 8.5%, en tanto que en el trabajo con placebo se registraron dos efectos adversos graves en los enfermos tratados con metformina, y tres, en el grupo placebo. Ninguno de ellos se vinculó con la terapia.
En el ensayo con glimepirida, la incidencia de efectos adversos fue de 57.7% y 59.2% en los pacientes asignados a metformina y glimepirida, respectivamente; la diferencia no fue significativa. En la investigación con placebo se produjeron efectos adversos en el 70% de los pacientes tratados con metformina, en comparación con 60% en los enfermos del grupo placebo; el risk ratio fue de 1.15, lo cual indica 15% más de efectos adversos en el grupo de metformina; aun así la diferencia no alcanzó significación estadística. Discusión
Según los resultados de un estudio previo, la morbilidad asociada con la diabetes tipo 2 es mayor en los niños y adolescentes, respecto de la de los adultos. Por ejemplo, los índices de mortalidad, microalbuminuria, enfermedad renal en estadio terminal e hipertensión arterial fueron de 9%, 35%, 6% y 45%, respectivamente. En las mujeres, la diabetes tipo 2 también se vinculó con complicaciones obstétricas. Lamentablemente, la evidencia disponible a la fecha es escasa y no permite establecer conclusiones definitivas. Los dos trabajos evaluados en la presente ocasión fueron de baja calidad y tuvieron un seguimiento corto, de modo tal que fue imposible conocer las complicaciones de la enfermedad a largo plazo y la seguridad de la metformina, utilizada por períodos prolongados. La metformina sólo fue levemente más eficaz que la glimepirida; además, en el estudio que comparó ambos fármacos, una limitación importante tuvo que ver con la consideración del IMC, un indicador impreciso del peso corporal en los niños. Sin duda se requieren estudios multicéntricos, aleatorizados y a largo plazo para conocer con exactitud los efectos de los tratamientos no sólo sobre el control de la glucemia y los efectos adversos sino también sobre la calidad de vida. Las evaluaciones económicas también serán necesarias en el futuro. Conclusiones
La evidencia en conjunto es limitada y no convincente en relación con la superioridad de la metformina para el control de la glucemia en niños y adolescentes con diabetes tipo 2. El escaso número de trabajos, su baja calidad y el seguimiento breve fueron algunas limitaciones importantes a tener en cuenta. Los resultados de la presente revisión deberán ser actualizados con aquellos que surjan de las investigaciones actualmente en marcha, concluyen los autores.