DEMUESTRAN UNA REDUCCIÓN DE LA INCIDENCIA DE NUEVOS CASOS DE DIABETES EN PACIENTES TRATADOS CON VALSARTÁN

Kyoto, Japón En pacientes hipertensos de alto riesgo, la terapia con valsartán parece asociarse con beneficios adicionales, en términos de la reducción, tanto de la incidencia de eventos cardiovasculares como de casos de diabetes de novo.

Circulation Journal

Autores:
Kimura S, Sawada T, Matsubara H

Institución/es participante/s en la investigación:
Kyoto Second Red Cross Hospital

Título original:
Effects of Valsartan on Cardiovascular Morbidity and Mortality in High-Risk Hypertensive Patients With New-Onset Diabetes Mellitus

Título en castellano:
Efectos del Valsartán sobre la Morbilidad y Mortalidad Cardiovascular en Pacientes Hipertensos de Alto Riesgo con Diabetes de Reciente Comienzo

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.83 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Cardiología  Diabetología  Atención Primaria  Epidemiología  Medicina Familiar  Medicina Interna

Introducción
La hipertensión se asocia con incremento de la morbimortalidad atribuida a enfermedad coronaria e insuficiencia cardíaca, entre otras afecciones. Se estima que el 15% al 18% de los pacientes hipertensos se caracterizan por intolerancia a la glucosa, lo cual podría elevar el riesgo de eventos cardiovasculares en estas personas. De este modo, se ha propuesto establecer metas de 130/80 mm Hg para la presión arterial en individuos con diabetes.
Se destaca que el sistema renina-angiotensina (SRA) desempeña un papel relevante en la preservación de la presión arterial y el equilibrio hidroelectrolítico. Se señala que las alteraciones a nivel del SRA se asocian con acumulación hídrica, incremento de la presión arterial y eventual disfunción vascular. En el estudio Losartan Intervention for End-Point Reduction (LIFE), la administración de losartán se vinculó con la reducción del riesgo de un criterio combinado de valoración que incluía la mortalidad de origen cardiovascular, el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular (ACV), en comparación con el betabloqueante atenolol. Asimismo, en ese protocolo, la terapia con losartán se relacionó con una reducción significativa del riesgo de diabetes de reciente comienzo. De igual forma, en un metanálisis se señaló que los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA-II) eran los antihipertensivos vinculados con un mayor efecto inhibidor en relación con la aparición de nuevos casos de diabetes. En este sentido, en el estudio KYOTO HEART se demostró que la terapia antihipertensiva con valsartán redujo significativamente la incidencia de eventos vasculares y de nuevos casos de diabetes en personas hipertensas de alto riesgo, en comparación con el tratamiento con otros antihipertensivos. En este ensayo, se presentan los resultados de un análisis de los datos del estudio KYOTO HEART, en relación con la reducción de los eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes previa o de reciente comienzo.
Pacientes y métodos
En el estudio KYOTO HEART participaron sujetos de origen japonés con hipertensión no controlada y de alto riesgo, definida por el antecedente de al menos un evento cardiovascular o bien la coexistencia de otros factores de riesgo vascular. Los participantes se dividieron de modo aleatorio para recibir valsartán o bien tratamiento convencional con antihipertensivos. La dosis inicial de valsartán fue de 80 mg en una toma matutina, con duplicación de la dosificación a las cuatro semanas en aquellos sujetos en quienes no se alcanzaban las metas propuestas de presión arterial. En los pacientes en que no se lograban los objetivos de tratamiento después de ocho semanas de administración de valsartán, se incorporó un segundo antihipertensivo con un esquema de dosis flexible, con la exclusión de ARA-II o de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). Por otra parte, en el grupo de tratamiento convencional, se indicaron otros fármacos con actividad antihipertensiva, excepto ARA-II o IECA. El criterio principal de valoración incluyó la incidencia o profundización de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares, mientras que los criterios secundarios considerados fueron la mortalidad por todas las causas, el deterioro funcional cardíaco, la exacerbación o aparición de arritmias, la exacerbación o aparición de diabetes o intolerancia a la glucosa y la hipertensión no controlada.
Para el presente análisis, se consideró como diagnóstico de diabetes una glucemia en ayunas superior a 126 mg/dl, una glucemia al azar no menor de 200 mg/dl, un nivel de hemoglobina glucosilada > 6.5%, una glucemia a las 2 horas de una prueba de tolerancia oral con 75 g de glucosa por encima de 200 mg/dl o el uso de antidiabéticos. Los 3 031 participantes del estudio original se agruparon en dos cohortes, definidas en función de la presencia o la ausencia de diabetes al comienzo del protocolo. Entre los pacientes sin diabetes inicial, se definieron dos subgrupos de acuerdo con la aparición de la enfermedad o la finalización del estudio sin aparición de diabetes. Los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas.
Resultados
Los subgrupos de pacientes con diabetes previa, diabetes de novo o sin diabetes al final del estudio se estratificaron en función de la administración de valsartán o de otros antihipertensivos. No se reconocieron diferencias en las características iniciales entre los individuos que recibieron una u otra terapia entre los distintos subgrupos.
En las tres cohortes se alcanzaron niveles adecuados de presión arterial, los cuales se mantuvieron estables tanto en los pacientes diabéticos como en los no diabéticos. Los niveles de presión sistólica y diastólica no difirieron estadísticamente entre las distintas cohortes.
En el estudio principal, la incorporación de valsartán al tratamiento se asoció con una reducción significativa de los parámetros del criterio principal de valoración, en comparación con el uso de antihipertensivos diferentes de los ARA-II. En el presente subanálisis, el hazard ratio (HR) de estos eventos en los sujetos con diabetes previa fue de 1.48, en comparación con los restantes pacientes (intervalo de confianza [IC] del 95%: 1.13 a 1.93; p = 0.00400). Asimismo, los individuos sin diabetes previa que recibieron valsartán presentaron una incidencia de eventos cardiovasculares de 5.0%, en comparación con una tasa de 8.9% en los individuos que recibieron otros antihipertensivos (HR: 0.56; IC 95%: 0.41 a 0.77; p = 0.00036). Del mismo modo, se verificó una incidencia significativamente menor de ACV (HR: 0.47; IC 95%: 0.25 a 0.85; p = 0.01362) e insuficiencia cardíaca (HR: 0.45; IC 95%: 0.20 a 0.98; p = 0.04353). Por otra parte, en los sujetos con diabetes previa, la mortalidad por todas las causas fue significativamente más reducida entre quienes recibieron valsartán, cuando fueron comparados con los participantes que recibieron otros antihipertensivos (HR: 0.24; IC 95%: 0.08 a 0.70; p = 0.00926), mientras que la letalidad por causa cardiovascular o por todas las causas no difirió entre ambos grupos de tratamiento entre los pacientes sin diabetes inicial.
En otro orden, la tasa de eventos del criterio principal de valoración fue comparable entre los sujetos con diabetes previa o con nuevos casos de diabetes (10.3% y 12.5%, en ese orden). La proporción de estos episodios entre los sujetos sin diabetes al final del seguimiento se estimó en 6.6%, por lo cual el riesgo fue significativamente más elevado al comparar los sujetos con diabetes de novo con aquellos que no presentaron diabetes (HR: 1.90; IC 95%: 1.20 a 3.01; p = 0.00650). En el subgrupo de individuos con diabetes de novo, la terapia con valsartán se asoció con una reducción significativa de los eventos cardiovasculares en comparación con otros tratamientos antihipertensivos (HR: 0.30; IC 95%: 0.09 a 0.98; p = 0.04601). En el análisis del subgrupo de participantes que no evolucionaron con diabetes, la terapia con valsartán se correlacionó con un riesgo significativamente menor de eventos cardiovasculares en relación con la indicación de otros antihipertensivos (HR: 0.61; IC 95%: 0.44 a 0.85; p = 0.00355). Los índices de letalidad por todas las causas o por causa cardiovascular no difirieron para ambos tratamientos en las cohortes de diabetes de novo o de ausencia de diabetes al finalizar el estudio.
Se advirtió que la mayor parte de los nuevos casos de diabetes se incrementó en forma progresiva a lo largo del seguimiento. Sin embargo, en forma global, se verificó que la administración de valsartán se asociaba con un efecto significativamente más eficaz en reducir la progresión a la diabetes de novo, en comparación con la terapia con otros antihipertensivos (5.2% contra 7.7% hacia los 48 meses de seguimiento; p = 0.02817).
Discusión
En este análisis de los datos del estudio KYOTO HEART, se demostró que la diabetes de novo se asoció con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, que resultó comparable al de los pacientes con diabetes previa. Además, la terapia con valsartán fue más eficaz que otros tratamientos antihipertensivos en ambos grupos de participantes diabéticos, si bien no se reconocieron diferencias significativas en la reducción de la presión arterial entre las distintas cohortes.
El riesgo de eventos cardiovasculares fue muy superior entre los individuos hipertensos con diabetes de novo, en comparación con aquellos sujetos hipertensos sin diabetes a lo largo de una mediana de seguimiento de seis años. Estos datos coinciden con subanálisis de otros ensayos, como el protocolo Valsartan in Acute Myocardial Infarction (VALIANT), en el cual tanto la diabetes previa como los casos de novo se caracterizaron por un peor pronóstico a largo plazo en sujetos de alto riesgo. Asimismo, en un subestudio del ensayo VALUE, se observó que los pacientes hipertensos con diabetes de reciente comienzo presentaban una morbilidad de causa cardíaca significativamente superior a la observada en enfermos no diabéticos.
En numerosos informes se ha señalado que los ARA-II podrían reducir la incidencia de diabetes de novo en pacientes hipertensos, mientras que en sólo algunos ensayos se verificó que estos fármacos reducen en forma efectiva la cantidad de eventos cardiovasculares. En el presente estudio, se postula que el control del SRA podría resultar relevante no sólo para prevenir los eventos cardiovasculares en individuos con diabetes previa, sino que también podrían reducir la incidencia de diabetes de novo en los pacientes de alto riesgo. Si bien no se definieron los mecanismos involucrados en este efecto, se propone que la acción antagonista sobre el SRA reduciría la inflamación vascular mediada por la angiotensina II y la liberación de citoquinas inflamatorias, con mejoría asociada de la resistencia a la insulina. En modelos recientes, se ha señalado que el valsartán mejora la función de las células beta y la sensibilidad a la insulina en sujetos con alteraciones del metabolismo de la glucosa. El control del SRA mediante el uso de ARA-II, como el valsartán, podría considerarse un recurso terapéutico en pacientes hipertensos con diabetes y en los individuos con riesgo de esta enfermedad metabólica.
Conclusiones
El riesgo de eventos cardiovasculares en los pacientes hipertensos de alto riesgo con diabetes de novo fue comparable al de los individuos con diabetes previa. La terapia con valsartán se vinculó con un efecto preventivo de estos eventos que resultó más acentuado en los enfermos diabéticos, en comparación con aquellos sin diabetes. Por lo tanto, se concluye que el uso de valsartán se asociaría con beneficios adicionales, en términos de la reducción tanto de la incidencia de eventos cardiovasculares como de casos de diabetes de novo.