BENEFICIOS DE LA COMBINACIÓN DE TERAPIAS BASADAS EN INCRETINAS CON INSULINA EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 2.

Liverpool, Reino Unido Las terapias basadas en incretinas comprenden los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 y los agonistas del receptor del péptido tipo 1 similar al glucagón. La combinación de éstos con insulina basal permite acciones complementarias, con reducción tanto de la glucemia en ayunas como de la glucemia posprandial, con mejoría del control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, con un perfil favorable respecto del peso corporal.

Diabetes Care 36(S2):226-232

Autores:
Vora J

Institución/es participante/s en la investigación:
Royal Liverpool University Hospital

Título original:
Combining Incretin-Based Therapies With Insulin: Realizing the Potential in Type 2 Diabetes

Título en castellano:
Combinación de Terapias Basadas en Incretinas con Insulina. Potencial en Diabetes Tipo 2

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.88 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Farmacología  Medicina Interna  Nutrición

Cuál es el fundamento de agregar terapias basadas en incretinas a la insulina
Las terapias basadas en las incretinas comprenden los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) y los agonistas del receptor del péptido tipo 1 similar al glucagón (GLP-1). La combinación de estos fármacos con insulina basal parece lógica. Por un lado, la insulina basal mejora en forma primaria la glucemia en ayunas y los efectos dependientes de la glucosa de las incretinas mejoran la glucemia posprandial. Esto permitiría una mejoría del control de la hemoglobina glucosilada (HbA_1c) al lograr concentraciones estables de la glucemia. Además, la combinación podría reducir el requerimiento de insulina, con una menor ganancia de peso y un menor riesgo de hipoglucemia. Asimismo, la insulina basal podría, en teoría, suplementar la producción endógena de insulina, permitiendo el reposo de las células beta, con una mayor recuperación de la respuesta insulínica cuando se necesita. De hecho, en estudios experimentales con terapias basadas en incretinas, se observó mejoría de la función y masa de las células beta. Además de sus acciones sobre la glucemia, los agonistas del receptor de GLP-1 reducen la motilidad gastrointestinal, lo que sumado al aumento de la saciedad puede contribuir con un menor incremento del peso corporal. Resultados de los estudios con insulina más incretinas Adición de terapias basadas en incretinas a la insulina
En un estudio aleatorizado controlado que incluyó 261 pacientes con diabetes tipo 2 (DBT2) se observó mejoría del control glucémico cuando se agregó exenatida a la insulina glargina (con fármacos antidiabéticos o sin ellos). La exenatida redujo 1.74% el nivel de HbA_1c frente a 1.04% con la administración de placebo. Además, el grupo que recibió placebo requirió el incremento de la dosis final de insulina en siete unidades. En un ensayo con pacientes obesos con DBT2, la adición de liraglutida o exenatida a la insulina basal se asoció con reducción del promedio de HbA_1c de 8.9% a 7.9% a los siete meses.
Las terapias basadas en incretinas parecen ser particularmente efectivas en los pacientes asiáticos con DBT2. Esto posiblemente sea resultado de la fisiopatología del déficit de insulina más que de la resistencia a la insulina, debido a insuficiencia de GLP-1 en estos pacientes. La combinación de agonistas del receptor de GLP-1 de acción prolongada con insulina basal se encuentra actualmente en investigación. Esto implica un tratamiento alternativo potencial para los pacientes que no pueden o no quieren realizar un esquema prandial de inyecciones de insulina. En los estudios en los que se agregaron inhibidores de DPP-4 (como vildagliptina, alogliptina, sitagliptina) a la insulina basal se ha observado mejoría en el control glucémico. El principal factor implicado en la mejoría del control glucémico con estos fármacos es la reducción de la glucemia posprandial. En un estudio de 24 semanas en pacientes con HbA_1c mal controlada, el agregado de sitagliptina a un esquema de insulina fue una estrategia más eficaz para reducir el nivel de HbA_1c, en comparación con el aumento de hasta 25% en la dosis basal de insulina; además, se asoció con menores tasas de hipoglucemia y menor aumento de peso. Adición de insulina a terapias basadas en incretinas
También se han realizado estudios en los que se agregó insulina a pacientes ya tratados con terapias basadas en las incretinas. Uno de los estudios más grandes en evaluar la combinación de agonistas del receptor de GLP-1 e insulina fue un ensayo prospectivo que incluyó 988 pacientes con DBT2 que no habían recibido tratamiento con insulina. Los individuos que no lograron el control glucémico con metformina junto con sulfonilureas o sin dichos fármacos, ingresaron a un período de preinclusión de 12 semanas, durante el que recibieron > 1 500 mg/d de metformina con liraglutida (1.8 mg/d) y abandonaron la sulfonilurea; 61% de los pacientes lograron un nivel de HbA_1c < 7%. Los pacientes con HbA_1c > 7% fueron asignados al azar a continuar con igual esquema o agregar insulina detemir durante 26 semanas adicionales. Al final de estudio, se observó una reducción de 0.51% del nivel de HbA_1c en pacientes tratados con insulina detemir más liraglutida, mientras que aquellos que continuaron con liraglutida más metformina no presentaron reducción adicional de HbA_1c. Los resultados de este estudio muestran que la combinación de insulina basal con un agonista del receptor de GLP-1 es un esquema terapéutico efectivo para pacientes que no alcanzan la meta de HbA_1c sólo con monoterapia con estos fármacos.
Con respecto a los inhibidores de DPP-4, en un estudio que incluyó 217 pacientes que no lograron el control glucémico con metformina más sulfonilureas o sin ellas, se comparó la adición simultánea de sitagliptina más insulina detemir (sin sulfonilureas) frente a sitagliptina sola durante 26 semanas. La HbA_1c disminuyó 1.44% con insulina detemir más sitagliptina, frente a -0.89% con sitagliptina. Los pacientes tratados con insulina detemir presentaron mayor reducción de la glucemia en ayunas (3.7%) que aquellos tratados solo con sitagliptina. Los resultados indican que la combinación de inhibidores de DPP-4 con insulina confiere un mayor beneficio en el control glucémico que los inhibidores de la DPP-4 solos. Peso corporal
El aumento del peso corporal es un efecto colateral indeseable frecuente del tratamiento con insulina. En contraste, los agonistas del receptor de GLP-1 conducen a reducción del peso corporal. La mejoría del control glucémico al combinar terapias basadas en incretinas con insulina permite reducciones de la dosis de insulina, lo que refuerza la potencial pérdida de peso con las terapias basadas en incretinas. En el estudio de Yoon y colaboradores, que evaluó insulina más exenatida, el peso disminuyó 2.4 kg a los 6 meses y 6.2 kg a los 12 a 18 meses. En un estudio retrospectivo con pacientes obesos con DBT2 se observó una mayor reducción del peso. Luego de 12 meses de iniciada la terapia con exenatida en pacientes tratados con insulina basal, el promedio de pérdida de peso fue de 12.8 kg.
A diferencia de los agonistas del receptor de GLP-1, los inhibidores de DPP-4 en combinación con insulina basal no se asociaron con reducción del peso corporal.
Dosis de insulina
La mayoría de los estudios en los que se agregaron agonistas del receptor de GLP-1 a insulina basal, se demostraron reducciones significativas de la dosis de insulina, que oscilaron entre 15% y 63%, de acuerdo con las características de los pacientes. No obstante, se desaconseja abandonar la terapia basal de insulina al iniciar el tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1 ya que se ha observado empeoramiento del control glucémico en dicho contexto. Consideraciones prácticas
Existen diferencias entre los agonistas del receptor de GLP-1 y los inhibidores de la DPP-4 que deben tenerse en cuenta al combinarlos con insulina basal. Las pruebas sugieren que los agonistas del receptor de GLP-1 producen mejores resultados en la reducción de la glucemia que los inhibidores de la DPP-4. El impacto de esta diferencia en la eficacia podría ser más importante en los pacientes con niveles muy elevados de glucemia posprandial.
Los inhibidores de la DPP-4 tienen la ventaja de administrarse por vía oral. No obstante, la vía de administración por inyección subcutánea de los agonistas del receptor de GLP-1 no parece afectar la satisfacción de los pacientes.
Los efectos colaterales gastrointestinales suelen ser frecuentes al inicio de la terapia con agonistas del receptor de GLP-1, aunque son de carácter transitorio. La tolerabilidad puede ser optimizada mediante la titulación de la dosis de incretinas. Los agonistas del receptor de GLP-1 de acción corta, como la lixisenatida, son más efectivos para reducir la glucemia posprandial, mientras que los agonistas del receptor de GLP-1 de acción prolongada y los inhibidores de la DPP-4 benefician en forma adicional la glucemia en ayunas. Los agonistas del receptor de GLP-1 de acción prolongada (liraglutida y exenatida una vez por semana) son más efectivos para reducir los niveles de HbA_1c. La adición de insulina basal a las incretinas evita la necesidad de reducción de la dosis de insulina. Por otro lado, la adición de una incretina a la insulina basal puede reducir el requerimiento basal de insulina y, por lo tanto, reducir el riesgo de hipoglucemia y facilitar el control del peso. Varios estudios han informado muy bajas tasas de hipoglucemia en los esquemas combinados de insulina e incretinas.
Tanto la sitagliptina, como la vildagliptina, la saxagliptina y la alogliptina se excretan en forma predominante por vía renal y requieren reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. La exenatida, que también se excreta por vía renal, no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal grave. En contraste, la linagliptina tiene una tasa de excreción renal muy inferior y puede emplearse en pacientes con deterioro renal y no requiere ajuste de dosis. Dado que la alteración de la función renal es una probable complicación de la DBT, se sugiere el monitoreo regular de la función renal en pacientes tratados con fármacos que se excretan por esta vía. Con respecto a los pacientes con afección hepática, no se sugiere en ellos el empleo de vildagliptina. En contraste, en pacientes con deterioro de la función hepática puede emplearse sitagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina, exenatida y liraglutida, sin ajuste de dosis.
Tanto la exenatida como la liraglutida reducen la presión arterial, el peso corporal y los lípidos plasmáticos en pacientes con DBT2, mientras que los inhibidores de la DPP-4 mejoran el perfil lipídico plasmático. Esto torna la combinación de terapias basadas en incretinas con insulina una opción atractiva para los pacientes con riesgo de enfermedad cardiovascular. Además, los efectos de los agonistas del receptor de GLP-1 sobre el peso los hacen atractivos para el empleo en pacientes obesos con DBT2 que requieren insulina. Conclusiones
La combinación de terapias basadas en incretinas con insulina basal permite acciones complementarias, con reducción tanto de la glucemia en ayunas como de la glucemia posprandial, con mejoría del control glucémico en pacientes con DBT2. El efecto de los agonistas del receptor de GLP-1 sobre el peso los hace adecuados para su empleo en pacientes con posibilidad de aumento de peso inducido por la insulina. La mejoría del control glucémico puede reducir la incidencia de complicaciones relacionadas con la DBT. Si además el riesgo de hipoglucemia es menor, el esquema combinado de incretinas con insulina basal puede conferir ventajas significativas en aspectos relacionados tanto con la salud como con factores económicos.