Resúmenes amplios

UTILIDAD DEL CALCITRIOL PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS AUTOINMUNITARIA


Westminster, EE.UU.
Las células sinusoidales, las células de Kupffer y las células estrelladas hepáticas expresan receptores para el calcitriol, la forma activa de un metabolito de la vitamina D3, asociado con numerosos efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores.

Journal of Clinical Medicine Research 5(6):407-415

Autores:
Luong KV, Nguyen LT

Institución/es participante/s en la investigación:
Vietnamese American Medical Research Foundation

Título original:
The Role of Vitamin D in Autoimmune Hepatitis

Título en castellano:
El Papel de la Vitamina D en la Hepatitis Autoinmune

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.87 páginas impresas en papel A4
Introducción
La inflamación periportal, la hipergammaglobulinemia y la presencia de autoanticuerpos caracterizan a la hepatitis autoinmune (HAI). Los dos tipos de HAI se diferencian por los autoanticuerpos que se detectan; en el caso de la HAI tipo 1 (HAI 1) se encuentran anticuerpos antinucleares y contra el músculo liso, en tanto que la HAI tipo 2 (HAI 2) se caracteriza por la presencia de anticuerpos contra los microsomas hepatorrenales tipo 1 (anti-LKM-1). Tanto la HAI 1 como la HAI 2 afectan, por lo general, a adultos y a pacientes de 2 a 14 años, respectivamente.
Es común que los sujetos con enfermedades hepáticas crónicas presenten trastornos del eje calcio-hormona paratiroidea-vitamina D; por su parte, la deficiencia de vitamina D es relativamente frecuente en la enfermedad hepática no colestásica y se correlaciona con la gravedad de ésta. En un estudio, los enfermos con HAI tuvieron niveles más bajos de vitamina D, en comparación con los controles; asimismo, diversos trabajos demostraron efectos importantes del calcitriol en la fisiología de las células hepáticas. En los hepatocitos in vitro de seres humanos, el calcitriol aumenta la expresión de las enzimas del sistema enzimático hepático citocromo P450, especialmente de la CYP3A4, la CYP2B6 y la CYP2C9. Si bien algunos grupos no detectaron receptores para la vitamina D (VDR) en el hígado, otros investigadores demostraron que los hepatocitos murinos y de los seres humanos expresan una baja cantidad de VDR nucleares, de ARN mensajero (ARNm) y de proteína. Por el contrario, la expresión es mucho mayor en las células endoteliales sinusoidales, en las células de Kupffer y en las células estrelladas del hígado normal. Asimismo, en otra investigación se confirmó la expresión de receptores para el calcitriol en el núcleo de diversos tejidos humanos, como por ejemplo los riñones, el hígado, la glándula tiroides, las glándulas adrenales, el tracto gastrointestinal, las mamas y la piel. Los estudios experimentales in vitro e in vivo confirmaron los efectos antifibróticos y antiproliferativos del calcitriol en la fibrosis hepática. En el presente artículo, los autores revisaron el papel de la vitamina D en la HAI.
Factores genéticos relacionados con la vitamina D y la HAI
Diversos genes del complejo mayor de histocompatibilidad (major histocompatibility complex [MHC]) se asocian con mayor susceptibilidad para la HAI, en tanto que otros confieren un papel protector. Los alelos DRB1 0301 y DRB1 0401 aumentan el riesgo de HAI en los sujetos caucásicos de ciertas nacionalidades; por el contrario, los alelos DRB1 1501 y DRB5 0101 parecen proteger contra la enfermedad en los adultos caucásicos. En una revisión sistemática y metanálisis de América Latina, los alelos DQB1 02, DQB1 0603, DRB1 0405 y DRB1 1301 fueron factores de predisposición para la HAI, en tanto que los alelos DRB1 1302 y DQB1 0301 brindaron protección. El calcitriol suprime la expresión de los antígenos de clase II del MHC en los fagocitos de los seres humanos.
La vitamina D se asocia con efectos inmunomoduladores y antiproliferativos; ciertos polimorfismos del gen del VDR (BsmI y TaqI) se asocian con las enfermedades hepáticas autoinmunitarias, mientras que el polimorfismo FokI se ha vinculado con la HAI en poblaciones de Alemania y China.
Los receptores similares Toll (Toll-like receptors [TLR]) cumplen funciones esenciales en las respuestas de inmunidad innata. Los TLR son glucoproteínas transmembrana que actúan como receptores para diversos microorganismos patógenos. Algunos TLR tendrían un papel fisiopatogénico decisivo en la HAI. Por ejemplo, se comprobó que, respecto de otros órganos, las células hepáticas normales expresan poco ARNm para los TLR-1, TLR-2, TLR-4, TLR-8, TLR-9 y TLR-10.
Los monocitos de los pacientes con HAI expresan niveles más altos de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y de TLR-4 y se ha visto que el calcitriol disminuye la expresión intracelular de TLR-2, TLR-4 y TLR-9 en los monocitos de los seres humanos. En modelos murinos de HAI inducida por concanavalina A, las señales dependientes de la interacción de TLR-My88 acentúan el daño hepático.
El antígeno 4 de los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) regula la función de los linfocitos T; su expresión aumenta en las respuestas inmunológicas mediadas por células. El CTLA-4 en un modulador negativo, al unirse con elevada afinidad a las moléculas coestimulantes de la familia B7, en las células presentadoras de antígenos, y al inhibir, de esta forma, la interacción entre B7 y CD28. Diversos estudios en animales confirmaron el papel de la proteína CTLA-4 en la etiopatogenia de la HAI, especialmente en la síntesis de anticuerpos anti-LKM-1. En un estudio en pacientes con HAI, los niveles de ARNm para CTLA-4 estuvieron muy descendidos. Los polimorfismos de CTLA-4 se han vinculado con la HAI en algunas poblaciones. Los resultados de un metanálisis sugirieron que el polimorfismo +40 A/G del gen CTLA-4 incrementa la predisposición a padecer HAI, en tanto que el genotipo A/A sería protector. El calcitriol estimula la función de los linfocitos T reguladores, al incrementar la expresión de CTLA-4 y de interleuquina (IL) 10. El calcitriol también estimula la expresión de CTLA-4 en los linfocitos de los seres humanos CD4+, CD25-.
Las enzimas del sistema enzimático P450 participan en la oxidación, la peroxidación y la reducción de las vitaminas, los esteroides y los xenobióticos, e intervienen en el metabolismo de los fármacos. La CYP2D6 es el principal autoantígeno para los anti-LKM-1; el antígeno se expresa en la membrana plasmática de los hepatocitos. Los anti-LKM-1 inhiben la actividad de la CYP2D6 in vitro pero no afectan el metabolismo celular de los fármacos in vivo. La CYP2D6 transforma la vitamina D3 en 25-hidroxivitamina D.
Las células T reguladoras (Treg) representan una subpoblación linfocitaria particular, cuya principal función es la de inhibir la activación del sistema inmunitario. Los linfocitos Treg expresan CD25 y el factor regulador de la transcripción forkhead/winged helix transcription factor 3 (Foxp3). En los seres humanos, las mutaciones del Foxp3 se asocian con diversos trastornos autoinmunitarios.
Respecto de los controles sanos, durante la HAI en actividad hay reducción del número de linfocitos Treg CD4+CD25alto y menor expresión de Foxp3. Dichos linfocitos inhiben menos la proliferación celular en los enfermos con HAI. Las células Foxp3 positivas se localizan principalmente en los espacios hepáticos perisinusoidales y en el tracto portal. El aporte de vitamina D se asocia con mayor expresión de linfocitos Treg en los sujetos sanos. El calcitriol modula la expresión de Foxp3 en los linfocitos T CD4+, mediante la unión directa de los VDR al gen Foxp3. Los hallazgos en conjunto sugieren que el calcitriol tendría un papel etiopatogénico en la HAI, al inducir la expresión de CTLA-4 y de linfocitos Treg Foxp3+.
Efectos no genéticos de la vitamina D en la hepatitis autoinmune
Las vías dependientes de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) incluyen las cascadas de la quinasa ERK, de la proteína quinasa activada por estrés (SAPK/JNK) y de la cascada p38 MAPK/RK/HOG. La activación de la p38 MAPK participa en la etiopatogenia de las enfermedades autoinmunitarias, al activar la expresión de diversas citoquinas y quimioquinas. En la HAI experimental, la actividad de la p38 MAPK está aumentada y su inhibición se asocia con reducción de la inflamación hepática.
La IL-17 también contribuye al daño hepático autoinmune, mediante la señalización dependiente de la MAPK. La apolipoproteína A2 suprime la hepatitis inducida por concanavalina A, al inhibir la fosforilación de ERK1/2 y de cjum y al atenuar la infiltración intrahepática de células inflamatorias. En un estudio, la activación de la MAPK fosfatasa 1 por la vitamina D inhibió la activación de p38, inducida por lipopolisacáridos, y la producción de citoquinas por los monocitos y macrófagos.
Según el tipo de receptores específicos (TCR), los linfocitos T se dividen en subpoblaciones alfa-beta y gamma-delta. Si bien el número de linfocitos T gamma-delta es mínimo en sangre periférica, esta subpoblación tiene un papel crucial en la HAI. En un estudio se comprobó un aumento de la cantidad de linfocitos T gamma-delta en sangre periférica y en la región portal, en los enfermos con HAI. Además, los linfocitos gamma-delta de los pacientes con HAI sintetizan más interferón (IFN) gamma y granzima B, respecto de los controles. El calcitriol inhibe significativamente la actividad proinflamatoria de los linfocitos gamma-delta.
La mayoría de los clones de células T obtenidas de dadores sanos, al ser estimuladas con mitógenos, sintetizan IFN-gamma, IL-2, IL-4 e IL-5. Las respuestas de IFN-gamma, inducidas por antígenos hepáticos solubles, son sustancialmente más importantes en los pacientes con HAI, respecto de los controles. Los niveles de IFN-gamma se correlacionan con los de las transaminasas y disminuyen con el tratamiento inmunosupresor o durante la remisión de la enfermedad. Cabe destacar que el IFN-gamma participa en la hepatitis fulminante murina. El calcitriol reduce los niveles de las transaminasas, atenúa el daño hepático y suprime la producción de IFN-gamma en la hepatitis inducida por la concanavalina A.
El óxido nítrico (NO) participa en los mecanismos de defensa; los estudios en conjunto sugieren que el NO endógeno y exógeno protege contra el daño hepático experimental. En un estudio, la mayor expresión de la NO sintasa inducible y la acumulación de nitrotirosina se correlacionaron con la gravedad histopatológica de la HAI. El calcitriol, producido por los macrófagos, protege contra el daño asociado con el estrés oxidativo e inhibe la activación inmunológica inducida por los lipopolisacáridos en las células endoteliales de los seres humanos.
Se considera que las especies reactivas de oxígeno (ROS, reactive oxygen species) tienen un papel fisiopatogénico en la HAI. Los pacientes con HAI presentan mayor contenido de ROS, en comparación con los hígados de las personas normales. Los marcadores de la peroxidación de lípidos están aumentados en la HAI, en tanto que los niveles de glutatión en los glóbulos rojos son más bajos, respecto de los controles. En cambio, la actividad de la glutatión peroxidasa en plasma es considerablemente mayor en los enfermos con HAI. En estos últimos, el estrés oxidativo y el daño del ADN participan en el daño de los conductos biliares, similar al que se observa en la cirrosis biliar primaria.
El calcitriol aumenta los niveles intracelulares de glutatión y disminuye la producción de nitritos.
Conclusión
Mediante diversos mecanismos genéticos y no genómicos, el tratamiento con vitamina D podría ser beneficioso en los enfermos con HAI. El calcitriol es un metabolito activo de la vitamina D3; las células endoteliales sinusoidales, las células de Kupffer y las células estrelladas hepáticas expresan receptores para el calcitriol.


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