VILDAGLIPTIN DEMOSTRÓ EFICACIA Y SEGURIDAD EN LA TERAPIA COMBINADA CON METFORMINA Y SULFONILUREA EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 2

East Hanover, EE.UU. Vildagliptin, en combinación triple con metformina y sulfonilurea, demostró una eficacia hipoglucemiante considerable y seguridad con bajo riesgo de hipoglucemia y de incremento de peso en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con terapia dual con metformina y sulfonilurea.

Diabetes, Obesity and Metabolism

Autores:
Lukashevich V, Prato SD, Araga M, Kothny W

Institución/es participante/s en la investigación:
Novartis Pharmaceuticals Corporation

Título original:
Efficacy and Safety of Vildagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus Inadequately Controlled With Dual Combination of Metformin and Sulphonylurea

Título en castellano:
Eficacia y Seguridad de Vildagliptin en Pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2 Inadecuadamente Controlados con la Combinación Dual de Metformina y Sulfonilurea

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.82 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Endocrinología y Metabolismo  Farmacología  Nutrición

Introducción
Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) suelen requerir tratamiento combinado con fármacos antidiabéticos de diferente mecanismo de acción para alcanzar las metas de glucemia. La combinación de metformina y sulfonilureas (SU), ampliamente utilizada, no logra mantener el control glucémico a largo plazo, por lo que suele requerirse la adición de un tercer fármaco.
Para ello, debería considerarse un agente que no conlleve riesgos adicionales de hipoglucemia o aumento de peso. La insulina es el paso siguiente recomendado por normativas de tratamiento internacionales en pacientes con fracaso con tratamiento dual. No obstante, la administración parenteral, el riesgo de hipoglucemia y el incremento de peso pueden limitar su empleo.
Vildagliptin es un inhibidor de la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP4), que mejora el control glucémico al aumentar la disponibilidad de incretinas endógenas. Además, complementa el efecto farmacológico de la metformina al aumentar la secreción de insulina dependiente de glucosa e inhibir la secreción de glucagón. Vildagliptin demostró eficacia similar en combinación con metformina, en comparación con SU, con reducción notoria del riesgo de hipoglucemia y sin aumento de peso.
Los autores realizaron un estudio para evaluar la eficacia y seguridad de vildagliptin en dosis de 50 mg 2 veces por día como fármaco adicional en pacientes con DBT2 inadecuadamente controlados con terapia dual con metformina (> 1 500 mg) y glimepirida (> 4 mg).
Métodos
El estudio fue multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas de duración. Los participantes eran pacientes con DBT2 de entre 18 y 80 años de edad, índice de masa corporal (IMC) entre 22 y 45 kg/m², inadecuadamente controlados con antidiabéticos orales como metformina en dosis > 1 500 mg/día como monoterapia (hemoglobina glucosilada [HbA_1c] > 8.5 y < 11%) o combinación de metformina > 1 500 mg/día con SU, tiazolidindionas (TZD) o glinidas (HbA_1c > 7.5 y < 11%).
Los pacientes tratados con metformina más glimepirida (> 4 mg) durante al menos 12 semanas pasaron directamente a la distribución aleatoria. Aquellos que recibieron monoterapia con metformina ingresaron a un período de ajuste de dosis de glimepirida hasta alcanzar 4 mg. Por último, los pacientes con cualquier otra combinación con metformina interrumpieron la terapia con SU, TZD o glinidas e ingresaron a un período de ajuste de dosis de glimepirida. Los pacientes con HbA_1c > 7.5 y < 11% al final del período de estabilización fueron asignados al azar a recibir vildagliptin 50 mg 2 veces por día o placebo además de metformina (> 1 500 mg) más glimepirida (> 4 mg) durante 24 semanas.
Luego de la aleatorización, la dosis de metformina se mantuvo estable, pero la dosis de glimepirida podía ser reducida a criterio de los investigadores por razones de seguridad. Además, éstos podían indicar medicación de rescate (insulina o pioglitazona) en caso de glucemia en ayunas (GA) > 13.3 mmol/l entre las semanas 6 y 12, > 11 mmol/l entre las semanas 12 y 24 o ante la presencia de síntomas de empeoramiento de la hiperglucemia en cualquier visita.
El criterio principal de valoración fue la modificación de la concentración de HbA_1c entre el inicio y la semana 24 o la consulta final. Los criterios secundarios comprendieron modificación de la GA entre el inicio y la semana 24 y niveles de HbA_1c < 7% o < 6.5%.
Los investigadores registraron los efectos adversos. Entre ellos, la hipoglucemia fue definida por síntomas sugestivos o niveles < 3.1 mmol/l. Los episodios de hipoglucemia grave comprendieron aquellos en los que debía intervenir otra persona o que requirieron internación.
Resultados Características iniciales
De un total de 564 pacientes, 318 fueron distribuidos aleatoriamente a vildagliptin (n = 158) o placebo (n = 160). El porcentaje de pacientes aleatorizados que abandonaron el estudio fue bajo en general (8.9% en el grupo de vildagliptin y 3.1% en el grupo placebo).
La dosis promedio de metformina al inicio fue de 1 810 mg/día, con 43.7% de pacientes tratados con > 2 000 mg/día. Aproximadamente el 80% de los pacientes (n = 254) ya recibía metformina más glimepirida con una dosis diaria promedio de esta última de 4.4 mg. El 18.5% de los pacientes (n = 59) estaba tratado con otras SU, 0.3% (n = 1) con TZD y 1.2% (n = 4) con monoterapia con metformina al inicio. Todos estos pacientes fueron pasados a glimepirida 4 mg.
Eficacia
Vildagliptin redujo la glucemia en forma sostenida durante las 24 semanas de tratamiento. La modificación promedio ajustada de HbA_1c en el grupo de tratamiento con vildagliptin de -1.01% (8.75% inicial) fue significativamente diferente frente a la reducción de 0.25% en el grupo placebo (8.8% inicial), con una diferencia entre los tratamiento de -0.76%. Las modificaciones de los valores de HbA_1c en los análisis de subgrupos de acuerdo con los niveles iniciales de HbA_1c, IMC, edad, sexo y raza concordaron con los resultados generales del estudio.
Luego de 24 semanas de tratamiento, un porcentaje significativamente mayor de pacientes tratados con vildagliptin alcanzaron las metas de HbA_1c, en comparación con aquellos del grupo placebo (HbA_1c < 7%: 28.3% frente a 5.6%, o HbA_1c < 6.5 %: 13.2% frente a 1.3%, respectivamente; p < 0.001).
El tratamiento con vildagliptin se asoció con reducción clínicamente relevante del nivel de GA de 1.11 mmol/l (9.34 mmol/l inicial) en comparación con prácticamente ausencia de cambio en el grupo placebo de +0.02 mmol/l (9.52 mmol/l inicial). La diferencia frente al placebo de -1.13 mmol/l resultó tanto clínica como estadísticamente significativa. Un menor número de pacientes en el grupo con vildagliptin requirió medicación de rescate (n = 6/158; 3.8%) en comparación con el grupo placebo (n = 22/160; 13.8%).
En un subgrupo de pacientes con HbA_1c inicial < 8% (n = 80, 44 pacientes tratados con vildagliptin y 36 pacientes con placebo), vildagliptin confirió una reducción significativa de la concentración de HbA_1c de 0.74% desde un valor inicial de 7.82%, en comparación con un incremento de 0.23% en el grupo placebo a partir de un nivel inicial de HbA_1c de 7.67%; la diferencia entre los tratamientos fue -0.97% (p < 0.001). Un número significativamente mayor de pacientes tratados con vildagliptin (38.6%) alcanzó una meta de HbA_1c < 7% frente al placebo (13.9%) (p = 0.014) en este subgrupo.
Seguridad
La seguridad y la tolerabilidad global de vildagliptin fue similar al placebo al ser empleado en terapia combinada triple con metformina y SU. La incidencia global de efectos adversos fue similar entre los tratamientos, con un porcentaje del 50.3% con vildagliptin frente al 47.5% con placebo.
La frecuencia de efectos adversos graves e interrupciones por efectos adversos fue baja y similar en ambos grupos. No hubo fallecimientos en el grupo con vildagliptin. Un paciente del grupo placebo falleció por suicidio.
El efecto adverso más frecuente en ambos grupos fue la infección urinaria; 6.4% con vildagliptin y 8.1% con placebo. Un número ligeramente mayor de pacientes tratados con vildagliptin presentaron mareos (7% frente a 1.9% con placebo) e hiperhidrosis (6.4% frente a 0.6% con placebo), los cuales podrían ser síntomas de hipoglucemia.
La incidencia de hipoglucemia fue en general baja en ambos grupos, aunque ligeramente superior con vildagliptin (5.1%) que con placebo (1.9%). La mayoría de los pacientes tuvieron sólo un episodio de hipoglucemia. Un paciente de cada grupo tuvo varios episodios de hipoglucemia. La mayoría de los episodios de hipoglucemia fue leve y en ningún caso condujo a la suspensión del estudio. Asimismo, los autores señalan que no se observaron modificaciones clínicamente relevantes en el peso corporal promedio entre el inicio y la semana 24: 73.1 kg al inicio frente a 73.6 kg al final del estudio en el grupo de vildagliptin y 72.4 y 72.3 kg, respectivamente, en el grupo placebo. No se observaron cambios significativos en los valores de laboratorio, en el examen físico y en el electrocardiograma entre los grupos. Discusión
Los autores señalan que vildagliptin, en dosis de 50 mg 2 veces por día como tercer hipoglucemiante oral en combinación con metformina (> 1 500 mg) y glimepirida (> 4 mg) confirió un reducción clínicamente relevante del nivel de HbA_1c del 1.01%, con respecto a un valor inicial del 8.75% en pacientes con DBT2 inadecuadamente controlados con terapia combinada dual.
Aproximadamente el 30% de los pacientes tratados con vildagliptin (5 veces más que en el grupo placebo) alcanzó un nivel de HbA_1c < 7%. Los autores comentan que esto indica que una proporción significativa de pacientes que fracasaron con la combinación dual pudieron alcanzar la meta terapéutica cuando se agregó vildagliptin como tercer hipoglucemiante. Los resultados de metanálisis recientes realizados para evaluar los beneficios del agregado de un tercer hipoglucemiante a metformina y SU en pacientes con DBT2 inadecuadamente controlados con terapia dual demostraron reducciones estadísticamente significativas del nivel de HbA_1c, con diferentes clases de fármacos como insulina, inhibidores de la DPP4, análogos del péptido 1 similar al glucagón y TZD (-0.89% a -1.17%) pero no con meglitinidas e inhibidores de la alfa-glucosidasa. Dadas los escasas diferencias respecto de la eficacia hipoglucemiante entre estas clases de fármacos, los factores clave a tener en cuenta en la elección del fármaco para combinar con metformina y SU son la tolerabilidad y la falta de incremento de peso.
Además, el riesgo de hipoglucemia generalmente bajo en las combinaciones triples podría deberse al efecto de vildagliptin para incrementar los niveles del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa entre las comidas y por la noche, cuando existe mayor probabilidad de hipoglucemia, con el consiguiente incremento de los niveles de glucagón. Los autores concluyen que vildagliptin, en combinación triple con metformina y SU, demostró eficacia hipoglucemiante considerable con bajo riesgo de hipoglucemia y de incremento de peso. Por lo tanto, señalan que vildagliptin es una opción terapéutica atractiva para pacientes con DBT2 con fracaso del tratamiento dual con con metformina y SU que requieren un tercer fármaco y que no son candidatos para insulinoterapia, especialmente en pacientes con niveles iniciales de HbA_1c < 8%, dado que un número sustancial de individuos dentro de este subgrupo alcanzó las metas terapéuticas.