Introducción

                La diabetes tipo 2 (DBT2) se asocia con alto riesgo de enfermedad cardiovascular y la disfunción endotelial se ha identificado como un factor importante que contribuye con la enfermedad y las complicaciones macrovasculares. La hipertensión arterial y la hiperlipidemia empeoran este cuadro, dado que aumentan el estrés oxidativo y la proliferación celular, lo que genera aterosclerosis. La disfunción endotelial es un signo temprano que incluso puede preceder al diagnóstico de DBT2. Existe una asociación entre la disfunción endotelial y los niveles plasmáticos elevados de triglicéridos y los valores disminuidos de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc), el perfil más frecuente de dislipidemia en pacientes con DBT2. Si bien las concentraciones plasmáticas de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) no suelen estar elevadas en pacientes con DBT2, estas lipoproteínas son especialmente aterogénicas, por lo que la diminución de los niveles de LDLc es un objetivo primario para la reducción del riesgo en individuos con diabetes.

                En pacientes no diabéticos, el tratamiento intensivo con estatinas, fármacos que reducen los niveles de LDLc, se asocia con mejora en la función endotelial, si bien estos resultados no han podido ser replicados en sujetos con diabetes. Los fibratos, a su vez, mejoran la función endotelial en pacientes con DBT2 al aumentar los valores de HDLc o reducir los de triglicéridos. El fenofibrato también reduce los niveles de LDLc de manera variable y cambia su distribución hacia partículas menos aterogénicas. Existen pruebas de que este fármaco enlentece la progresión de la enfermedad aterosclerótica y reduce la tasa de morbimortalidad cardiovascular. Se ha observado, además, que el fenofibrato afecta de manera positiva los niveles de algunos marcadores inflamatorios, como la proteína C-reactiva (PCR) de alta sensibilidad, la molécula 1 de adhesión vascular (vascular adhesion molecule-1 [VCAM-1]) y el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa, que habitualmente se encuentran significativamente elevados en pacientes con diabetes. La reducción de estos marcadores de enfermedad cardiovascular es independiente del poder de reducción de lípidos. El objetivo del presente estudio fue evaluar la influencia del fenofibrato sobre la disfunción endotelial y tres marcadores de inflamación en pacientes con DBT2 y dislipidemia.

Materiales y métodos

                Se incluyeron en el estudio 40 pacientes con DBT2 y dislipidemia en quienes los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) eran de 7% a 12%, la glucemia en ayunas, < 215 mg/dl y el índice de masa corporal (IMC), < 30 kg/m². Los participantes no debían recibir tratamiento hipolipemiante durante al menos un mes antes del inicio del estudio; se excluyeron a aquellos que tuvieran diabetes tipo 1 o secundaria, cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, hepática o renal o hipertensión arterial no controlada (presión arterial > 160/90 mm Hg), a quienes recibieran insulina, fueran tabaquistas o estuvieran infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana y recibieran tratamiento antirretroviral, además de los pacientes con infecciones o sepsis recientes. Se dividió a los participantes en aquellos con dislipidemia típica de la enfermedad (aumento del nivel de triglicéridos, reducción de los de HDLc y valores normales de LDLc) y aquellos con dislipidemia mixta (LDLc aumentado, triglicéridos aumentados o normales y niveles normales de HDLc). Ambos grupos recibieron 160 mg diarios de fenofibrato micronizado durante 8 semanas, además de consejos dietarios estándar para diabetes y tratamiento antihipertensivo y para la diabetes (éste no se modificó durante el estudio).

                En la primera consulta se realizó un examen físico de los participantes, pruebas de sangre y evaluaciones no invasivas de la función endotelial, tras 4 semanas se evaluó la aparición de efectos adversos y, luego de la octava semana, se repitió la prueba de función endotelial. Se calculó el LDLc mediante la fórmula de Friedewald (o se midió directamente si había más de 350 mg/dl de triglicéridos). Se evaluó la vasoactividad dependiente del endotelio mediante pruebas de dilatación de la arteria humeral mediada por flujo (DMF), medición del porcentaje de dilatación de esta arteria por ecografía (luego de 5 minutos de la colocación de un torniquete en el antebrazo, inflado a una presión intermedia entre la presión arterial sistólica y la diastólica) y se consideró como indicativo de mejora por la intervención un cambio absoluto en la DMF del 1.5% al 2%. También se emplearon pruebas de dilatación independiente del endotelio (DIE), definida como el porcentaje de dilatación de la misma arteria luego de 3 minutos de la administración de 400 µg de trinitrato de glicerilo. El análisis estadístico se llevó a cabo con pruebas de Wilcoxon, de Mann-Whitney y de chi al cuadrado, y se consideraron significativos valores de p < 0.05.

Resultados

                La media de edad de los 40 pacientes incluidos en el estudio fue de 53 años (29 a 65); el grupo con dislipidemia típica presentaba niveles de triglicéridos significativamente mayores y valores de HDLc y LDLc significativamente menores que los del grupo con dislipidemia mixta. No se observaron otras diferencias, como duración de la enfermedad (mediana de 6.2 años [1 a 17]), entre quienes presentaban dislipidemia típica o la forma mixta.

                Luego de 8 semanas de tratamiento con fenofibrato, el IMC y la presión arterial de los pacientes en ambos grupos se mantuvo constante y no se detectaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la glucemia en ayunas o los niveles de HbA_1c. Sin embargo, se observó una reducción significativa (p = 0.03) de la glucemia en ayunas en el grupo con dislipidemia típica, de 160 (97 a 216) a 140 (114 a 227) mg/dl (8.9 mmol/l [5.4 a 12] a 7.7 mmol/l [6.3 a 12.6], sin diferencias en el grupo con la forma mixta. En ambos grupos se detectó una reducción significativa en los niveles de colesterol total y triglicéridos, además de una elevación de los valores de HDLc; en el grupo con dislipidemia típica los cambios fueron más pronunciados que el grupo con dislipidemia mixta (56% de reducción de los valores de triglicéridos contra 21.3%, respectivamente, p < 0.005; y 21% de aumento de los niveles de HDLc contra 7.6%, p = 0.001), excepto por el LDLc, que se redujo más en el grupo con la forma mixta (21.0% contra 2.2%, p < 0.05).

                En ambos grupos se observaron alteraciones en las pruebas de función endotelial al inicio del estudio, sin diferencias significativas entre los grupos; sin embargo, al finalizar el tratamiento el diámetro de la arteria braquial había aumentado significativamente en el grupo con dislipidemia típica, hasta 4.2 mm (3.4 a 4.8, p = 0.001), sin diferencias en el grupo con dislipidemia mixta. En los dos grupos de pacientes se verificó una mejora en la DMF tras la terapia, del 12.4% (4.9% a 18.6%, p < 0.0005) en el primer grupo y del 10.8% (9.3% a 25.6%, p < 0.005) en el segundo, mientras que la DIE no se modificó en el grupo con la forma típica, aunque aumentó ligeramente en los sujetos con dislipidemia mixta (p = 0.04). Los cambios luego del tratamiento fueron similares en ambos grupos (p > 0.05).

                En el grupo con dislipidemia mixta se detectaron niveles de PCR de alta sensibilidad mayores que en el grupo con dislipidemia típica, tanto al inicio como al final del estudio (p = 0.03 y p = 0.01, respectivamente). Si bien los niveles de VCAM-1 y TNF-alfa eran similares al comenzar el tratamiento, tras 8 semanas se detectó un aumento significativo (p = 0.01) de la VCAM-1 en el grupo con dislipidemia mixta, de 706 ng/ml (566 a 1 195) a 845 ng/ml (637 a 1 653), y este valor fue significativamente (p = 0.03) mayor que en los sujetos del otro grupo (697 ng/ml [475 a 1 148]). En los individuos con dislipidemia mixta los niveles de TNF-alfa se redujeron de 7.0 pg/ml (1.0 a 43.5) a 2.5 pg/ml (1.5 a 13.5) entre el inicio y el final del estudio (p = 0.04). No se detectó una correlación significativa entre el grado de reducción de los lípidos y los cambios en la función endotelial y los marcadores de inflamación luego del estudio, ni entre los marcadores y el índice de control glucémico. En toda la cohorte, el diámetro de la arteria braquial se correlacionó en forma inversa con los valores de colesterol total (p = 0.04) y de LDLc (p = 0.03) al inicio del estudio; en el grupo con dislipidemia típica se verificó una correlación negativa significativa entre el diámetro de la arteria braquial y el IMC (p = 0.02), mientras que en el otro grupo se detectó una correlación inversa entre la DMF y la edad (p = 0.03). Sin embargo, cuando se tomó el diámetro de la arteria braquial como variable independiente y el colesterol total y el LDLc como variables dependientes, no se detectó correlación.

Discusión y conclusiones

                En el presente estudio se observó que incluso tras 8 semanas de tratamiento el fenofibrato reduce los niveles de colesterol total, de triglicéridos y de LDLc y aumenta los de HDLc en pacientes con dislipidemia mixta. En individuos con dislipidemia típica la reducción de los valores de triglicéridos y el aumento de los de HDLc fueron considerablemente superiores a lo observado en el grupo con la forma mixta. Se verificó además una mejora significativa en la función endotelial; a su vez, el diámetro de la arteria braquial aumentó en quienes presentaban dislipidemia típica, sin que se comprobara una correlación entre las pruebas de dilatación arterial y la mejora en los perfiles lipídicos. Los autores postulan que el aumento inesperado de la VCAM-1 observado en el grupo con dislipidemia mixta podría deberse a que, en esos pacientes, los niveles de LDLc eran mayores, y esta molécula podría inducir la expresión del marcador.

                Concluyen que el tratamiento con fibratos se asocia con una reducción de los niveles de triglicéridos y un aumento de los de HDLc, además de mejorar la función endotelial, en pacientes con DBT2 y dislipidemia, especialmente la forma típica.