Resúmenes amplios

LA GLIMEPIRIDA MEJORA EL CONTROL DE LA GLUCEMIA EN PACIENTES CON DIABETES DE EVOLUCIÓN PROLONGADA


Estocolmo, Suecia
Aunque se advierte que la terapia hipoglucemiante debe ser individualizada, el uso de sulfonilureas como la glimepirida no debería descartarse de modo sistemático en pacientes diabéticos con largo tiempo de evolución.

Diabetes Research and Clinical Practice 103(2):286-291

Autores:
Nybäck-Nakell A, Adamson U, Landstedt-Hallin L

Institución/es participante/s en la investigación:
Karolinska Institutet

Título original:
Adding Glimepiride to Insulin + Metformin in Type 2 Diabetes of More Than 10 Years' Duration - A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Cross-Over Study

Título en castellano:
Incorporación de Glimepirida a la Terapia con Insulina y Metformina en la Diabetes Tipo 2 de más de 10 Años de Evolución: un Estudio Aleatorizado, a Doble Ciego, Controlado con Placebo, con Grupos Cruzados

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.02 páginas impresas en papel A4

Introducción

La diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva, asociada con mayores dificultades en el control de la glucemia a lo largo de su evolución, atribuido al deterioro funcional de las células beta. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes requiere tratamientos combinados con la finalidad de obtener las cifras esperadas de glucemia. De acuerdo con estos datos, la utilidad de los agentes que estimulan la secreción de insulina, como las sulfonilureas, se reduciría en los pacientes con diabetes de larga duración, en virtud de su dependencia de la función de las células beta. No obstante, en un ensayo clínico previo con pacientes diabéticos seguidos durante una mediana de 19 años y tratados con insulina y sulfonilureas, la interrupción de la terapia con estos hipoglucemiantes orales se relacionó con un deterioro significativo del control de la glucemia en el transcurso de pocas semanas en la mayor parte de los casos. De este modo, la respuesta de las células beta a las sulfonilureas parece persistir, incluso en las etapas avanzadas de la enfermedad. En el presente ensayo, se llevó a cabo una evaluación del efecto de la adición de glimepirida al tratamiento con insulina y metformina, en términos del nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1c), la dosis de insulina y la incidencia de hipoglucemia en sujetos diabéticos con más de 10 años de evolución de la enfermedad.

Pacientes y métodos

Se realizó un estudio aleatorizado, controlado con placebo, a doble ciego y con grupos cruzados, que comprendió dos etapas de tratamiento de 12 semanas cada una, separadas por 6 semanas. Los participantes se dividieron para recibir inicialmente glimepirida y luego placebo, o bien a seguir el orden inverso.

La dosis de glimepirida se incrementó de manera gradual a lo largo de las dos primeras semanas hasta 4 mg/día. Los pacientes mantuvieron la dosis de metformina que recibían con anterioridad y el esquema de insulina no se modificó. Se efectuaron controles ambulatorios de la glucemia en ayunas; en aquellos individuos con niveles inferiores a 5 mmol/l o de manifestaciones sugestivas de hipoglucemia, se realizaron los ajustes necesarios en la dosificación de insulina. Los episodios de hipoglucemia se clasificaron como de grado 1 (sólo síntomas, con una glucemia mayor de 3.1 mmol/l), grado 2 (hipoglucemia menor, con niveles menores de 3.1 mmol/l) y grado 3 (hipoglucemia mayor, con requerimiento de asistencia de terceros).

Al comienzo de cada fase, se determinaron la glucemia en ayunas, la HbA1c y el péptido C. Durante las 72 horas finales de cada etapa de tratamiento, se realizó una medición continua de la glucemia (MCG) con un equipamiento específico. Se verificó la presencia y la duración de los episodios de hipoglucemia nocturna.

El criterio principal de valoración del estudio fue la variación de la concentración de la HbA1c desde el inicio hasta el final de la terapia. Entre los criterios secundarios se señalan las modificaciones en la dosis de insulina y en el cociente entre el péptido C y la glucemia, así como los episodios de hipoglucemia.

Se evaluaron 66 participantes con diabetes tipo 2 de al menos 10 años de evolución, con una edad de entre 40 y 75 años. Estos pacientes habían sido tratados con metformina (mediana de la dosis diaria de 1 700 mg, intervalo entre 500 y 3 000 mg/día) e insulina (todos los esquemas) desde al menos un año antes del comienzo del estudio. Durante el período de análisis no se permitió el uso de otros tratamientos hipoglucemiantes. Se consideraron criterios de inclusión un índice de masa corporal de entre 24 y 40 kg/m2, los niveles de HbA1c de 6.9% a 9.3% (52 mmol/mol a 78 mmol/mol, respectivamente) y un cociente entre el péptido C y la glucemia en ayunas de 0.045 o superior. Se excluyeron los individuos con enfermedad cardiovascular, hepática o renal, así como aquellos con retinopatía proliferativa no tratada o quienes habían recibido sulfonilureas en el año previo.

Los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas, con aplicación de ajustes en función de la edad, la duración de la diabetes, el peso inicial, la HbA1c, la dosis de la insulina y las diferencias en los cocientes entre el péptido C y la glucemia en ayunas o posprandial.

Resultados

Cuarenta y dos pacientes completaron el estudio; 21 participantes recibieron glimepirida y luego placebo, mientras que en otros 22 enfermos se indicaron en orden inverso. No se reconocieron diferencias en los parámetros iniciales, en términos de la secuencia asignada de tratamiento, con la excepción de la glucemia en ayunas. Los niveles de HbA1c fueron similares en los dos grupos.

Durante la administración de placebo no se describieron variaciones en el nivel de HbA1c; en cambio, se informó una reducción del 7.9% al 7.3% (63 a 56 mmol/mol; p < 0.001) ante la incorporación de glimepirida. Durante la administración de este hipoglucemiante oral se requirió la disminución de la dosis de insulina en 23 individuos (mediana de 29%; intervalo del 2% al 100%). La media de los niveles de HbA1c se estimó en 7.6% y 8.3% entre los participantes que debieron reducir la dosis de insulina y aquellos en quienes no fue necesario este ajuste, en orden respectivo (p = 0.001).

El cociente entre el péptido C y la glucemia no varió durante la administración de placebo. No obstante, esta variable se incrementó con el agregado de glimepirida, tanto en ayunas (de 0.087 a 0.118; p < 0.001) como en la etapa posprandial (de 0.123 a 0.173; p < 0.001). Los aumentos más importantes en este cociente se correlacionaron con reducciones más acentuadas de la HbA1c (p = 0.001); la edad avanzada se vinculó con un descenso menos importante (p = 0.05). Ambos factores permitían explicar el 26% de la variabilidad de la HbA1c.

Asimismo, durante el estudio no se registraron eventos de hipoglucemia grave y sólo se describieron episodios menores en 22 sujetos. En total, se documentaron 124 episodios; el 74% de estos eventos ocurrieron durante la administración de glimepirida (1 a 8 episodios por paciente, si bien un único enfermo experimentó 30 eventos). En el análisis de la glucemia nocturna estimada por medio de la MCG, en seis participantes se verificaron dos o más valores consecutivos por debajo de 3.1 mmol/l durante las últimas tres noches en que se administró placebo. La mediana de duración de estos valores era de 40 minutos (intervalo: 5 a 105 minutos). Al final de la terapia con glimepirida, 15 sujetos experimentaron valores menores de 3.1 mmol/l, con una mediana de duración de 45 minutos (intervalo de 5 a 280 minutos). Estos registros no se asociaron con manifestaciones clínicas.

La edad y el cociente inicial entre el péptido C y la glucemia en ayunas se correlacionaron significativamente con los eventos de hipoglucemia durante la administración de glimepirida. Cada incremento de la edad en 1 año se asoció con un aumento del riesgo del 21% (odds ratio [OR] = 1.21; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1.05 a 1.49; p = 0.03); como contrapartida, el aumento del cociente en 0.01 redujo el riesgo en cerca del 31% (OR = 0.69; IC 95%: 0.48 a 0.89; p = 0.015).

Discusión

En este modelo de análisis, se evaluó la eficacia del agregado de glimepirida al tratamiento con metformina e insulina en pacientes con diabetes de larga evolución. Se comprobó un descenso significativo del nivel de HbA1c luego de la adición de la glimepirida, a pesar de que la dosis de insulina debió reducirse en cerca de la mitad de los enfermos. La incorporación de glimepirida a la terapia no se vinculó con episodios de hipoglucemia grave.

La función de las células beta se deteriora con el tiempo; no obstante, esa evolución es heterogénea y la magnitud de la disfunción pancreática varía de modo acentuado entre los distintos enfermos. Algunos estudios a pequeña escala sugirieron que la capacidad de secreción de insulina, en función del nivel de péptido C en ayunas y bajo estimulación, se preserva por cerca de 10 años en una proporción destacable de pacientes diabéticos. En un estudio previo, los autores informaron que el cociente entre el péptido C y la glucemia posprandial se mantenía casi invariable por hasta 10 años en algunos individuos. Por consiguiente, la terapia con sulfonilureas podría seguir siendo eficaz por un período prolongado después del inicio de la enfermedad.

La glimepirida es una sulfonilurea que se ha asociado con baja incidencia de hipoglucemia y con menor incremento ponderal. En un ensayo previo, la glimepirida se ha relacionado con optimización de la resistencia a la insulina en sujetos añosos. Asimismo, en otro estudio anterior con pacientes diabéticos con una mediana de 19 años de evolución, la interrupción de las sulfonilureas se vinculó con acentuado deterioro del control de la glucemia.

Se advierte que las ventajas asociadas con el agregado de sulfonilureas a la terapia con insulina han sido analizadas en pocos estudios en los que participaron pacientes con diabetes de 3 a 30 años de evolución. En esos ensayos, la adición de glimepirida o glipizida se asoció con una reducción destacada del nivel de HbA1c. En este sentido, en los estudios epidemiológicos se ha sugerido que los descensos de la HbA1c del 0.5% podrían ser clínicamente relevantes, al vincularse con una reducción del 11.5% en el riesgo de complicaciones. En el presente análisis, los dos tercios de los participantes respondieron a la incorporación de glimepirida, con disminución de la HbA1c no menor del 0.5% y de la dosis de insulina del 20% o mayor.

En otro orden, el péptido C es un biomarcador de la síntesis endógena de insulina; los niveles posprandiales de péptido C se correlacionan mejor con la función de las células beta y con la duración de la enfermedad, en comparación con sus valores en ayunas y con otros parámetros, como el índice HOMA. La administración de insulina induce una reducción del nivel de péptido C, pero el cociente entre este péptido y la glucemia se mantiene invariable. Los resultados obtenidos en este ensayo son congruentes con los informados en estudios previos con sulfonilureas; en modelos multivariados de regresión, el cociente entre los niveles de péptido C en ayunas y la glucemia no se asoció con las variaciones en la HbA1c. Se agrega que el único factor vinculado con la respuesta positiva a la glimepirida fue la elevación del cociente entre el péptido C y la glucemia, aunque esta determinación permitía explicar no más del 12% de la variabilidad en los niveles de HbA1c. De este modo, ninguno de estos indicadores parece útil para predecir la respuesta a las sulfonilureas.

El riesgo de hipoglucemia se eleva en relación con el tiempo de evolución de diabetes y de la terapia con insulina, mientras que se correlaciona de modo inverso con la concentración de HbA1c. La intensificación de la terapia en sujetos con diabetes de duración prolongada requiere de cautela; en este sentido, la glimepirida parece una de las sulfonilureas más seguras. En este ensayo, no se reconocieron episodios de hipoglucemia grave. La edad avanzada fue un factor predictivo tanto de la ausencia de respuesta a la glimepirida como de la probabilidad de hipoglucemia. La menor secreción endógena de insulina también predijo un mayor riesgo, pero el nivel de HbA1c no permitió anticipar estos eventos. El 15% de los participantes experimentó hipoglucemia nocturna, aunque estos episodios no se vincularon con síntomas.

Conclusiones

La relevancia clínica de estas observaciones requiere mayor investigación; la monitorización de la glucemia nocturna parece apropiada en algunos enfermos. En cualquier caso, los investigadores destacan que la terapia debe ser individualizada, pero el uso de sulfonilureas no debería descartarse de modo sistemático en pacientes con diabetes de largo tiempo de evolución.





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