Introducción

En general, la resistencia a la insulina se relaciona con los trastornos del sueño. La metformina es un agente hipoglucemiante que reduce la resistencia a la insulina; por consiguiente, se postula que podría optimizar las alteraciones del sueño. Un ensayo previo efectuado en 26 pacientes con alteraciones del sueño describió que 25 individuos sin apnea del sueño recibían tratamiento con metformina. Por lo tanto, se planteó la hipótesis de que la administración de este fármaco podría resultar apropiada para mejorar los trastornos del sueño. En el presente análisis se consideró una muestra más numerosa de individuos con diabetes tipo 2, derivados a un hospital universitario para la realización de un estudio del sueño. Para estimar los parámetros cualitativos y cuantitativos del sueño, los participantes fueron clasificados de acuerdo con la utilización de metformina y, al mismo tiempo, se consideraron potenciales factores de confusión: índice de masa corporal, circunferencia del cuello, utilización de insulina, entre otros.

Pacientes y métodos

Participaron del estudio individuos con diabetes tipo 2, derivados para la pesquisa de síndrome de apnea del sueño (SAS) en un hospital universitario de Francia. Los pacientes informaron somnolencia diurna excesiva, trastornos del sueño, ronquidos y nicturia, entre otras manifestaciones. Fueron excluidos los pacientes con enfermedades cardiopulmonares no controladas, antecedentes de procedimientos quirúrgicos en las vías aéreas superiores, trastornos tiroideos no controlados o antecedentes de accidente cerebrovascular. Se prestó especial atención a la utilización de fármacos con efecto sedante (hipnóticos, opioides, neurolépticos, antidepresivos, antidopaminérgicos y antihistamínicos).

En todos los pacientes se realizó una polisomnografía nocturna en el hospital, con registro simultáneo del electrooculograma, electromiografía, flujo aéreo nasal, saturación de oxígeno y movimientos abdominales y torácicos. La presencia de SAS se estableció de acuerdo con los criterios de la International Classification of Sleep Disorders (índice de apnea e hipopnea superior a 15 eventos por hora); asimismo, la eficiencia del sueño se cuantificó por medio del tiempo total de sueño y el período de sueño.

La eventual asociación entre la prevalencia de trastornos del sueño y la terapia con metformina se evaluó por medio de modelos multivariados, con ajuste estadístico en función del sexo, el grupo etario, el índice de masa corporal, la circunferencia del cuello, los factores de riesgo cardiovascular y el uso de insulina. La interacción entre las características del sueño y las variables clínicas se analizó con el cálculo de los coeficientes de correlación con coeficientes de Pearson o de Spearman.

Resultados

Participaron del estudio 387 pacientes con diabetes tipo 2 y una media de edad de 58.4 ± 10.8 años; predominaron las mujeres. Trescientos catorce sujetos recibían tratamiento con metformina. Las características demográficas fueron similares entre los individuos que recibían metformina y los sujetos no tratados con este hipoglucemiante oral. Como contrapartida, se reconocieron diferencias significativas entre los grupos en el tiempo total del sueño (6 horas y 39 minutos contra 6 horas y 3 minutos en los individuos tratados con metformina y los pacientes que no utilizaban este fármaco, en orden respectivo; p = 0.002) y en la eficiencia del sueño (71.5 ± 17.2%, en comparación con 77.9 ± 12.3%, en el mismo orden; p = 0.003). La prevalencia de apnea e hipopnea fue semejante en los dos grupos, si bien el índice de masa corporal fue significativamente mayor entre los pacientes tratados con metformina (mediana de 37.5 kg/m², en comparación con 34.8 kg/m²; p = 0.045).

En el modelo final de análisis con ajuste para las distintas covariables consideradas, persistieron las diferencias entre los pacientes tratados con metformina y los sujetos que no recibían este fármaco, tanto en términos del tiempo total de sueño (p = 0.0001) como de su eficiencia (p = 0.0004).

Discusión

En estudios previos de diseño longitudinal y transversal se ha sugerido una asociación entre la intolerancia a la glucosa, la resistencia a la insulina y los trastornos del sueño. De igual modo, los expertos señalan que las alteraciones del sueño se relacionan de modo independiente con complicaciones para el control del metabolismo de la glucosa. La hipoxia intermitente, la fragmentación del sueño, la privación del sueño con activación simpática secundaria, los trastornos del eje hipotálamo-hipofisario y la síntesis de especies reactivas de oxígeno y mediadores de inflamación se postulan como los posibles mecanismos involucrados en estas interacciones. La totalidad de estos procesos se correlaciona con resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa. En función de la optimización de la resistencia a la insulina mediada por la terapia con metformina, se postula que este fármaco también podría mejorar los trastornos del sueño. Según afirman los autores, en el presente ensayo se confirmó, por primera vez, una asociación favorable e independiente entre la administración de metformina y las variables cualitativas y cuantitativas del sueño.

Los participantes de este estudio se caracterizaron por obesidad grave y riesgo cardiovascular elevado, con una media de más de 4 factores de riesgo en cada caso. Además, la mayoría de los participantes reunía criterios para el diagnóstico de síndrome metabólico. No obstante, el promedio de los eventos de apnea e hipopnea del sueño se consideró que sugerían formas leves de SAS. Aun así, se verificaron diferencias relevantes entre los pacientes tratados con metformina y el grupo de participantes que no recibía este hipoglucemiante, en relación con el tiempo total y la eficiencia del sueño. Se advirtió que, a pesar de la asociación independiente entre estas variables y algunos parámetros demográficos, no fue posible confirmar interacciones con la obesidad. Luego del ajuste estadístico sólo se reconoció una correlación significativa entre los trastornos del sueño y el sexo, el grupo etario y la terapia con metformina, a pesar de que los enfermos tratados con este agente se caracterizaron por una mayor media de índice de masa corporal.

Conclusiones

Si bien los investigadores admiten como limitación del análisis la ausencia de datos acerca de la dosis y la duración del tratamiento con metformina, los resultados obtenidos permiten inferir un efecto independiente de este fármaco sobre los parámetros cualitativos y cuantitativos del sueño. Se propone la realización de nuevos estudios de diseño aleatorizado para confirmar estas ventajas.