Resúmenes amplios

ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO DEL CLOPIDOGREL Y SUS METABOLITOS EN LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR


Poznan, Polonia
En pacientes con enfermedades cardiovasculares que reciben dosis convencionales de clopidogrel, los niveles plasmáticos de los metabolitos activos y la agregación plaquetaria inducida por adenosín difosfato permiten predecir la respuesta al tratamiento antiagregante.

Clinical Pharmacokinetics 53(2):155-164

Autores:
Karazniewicz-Lada M, Danielak D, Glówka F

Institución/es participante/s en la investigación:
Poznan University of Medical Sciences

Título original:
Clinical Pharmacokinetics of Clopidogrel and Its Metabolites in Patients with Cardiovascular Diseases

Título en castellano:
Farmacocinética Clínica del Clopidogrel y sus Metabolitos en Pacientes con Enfermedades Cardiovasculares

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.41 páginas impresas en papel A4

Introducción

El clopidogrel, un agente antiagregante plaquetario de segunda generación, ha demostrado resultados satisfactorios en términos de prevención de eventos isquémicos, por lo que su uso está ampliamente difundido. A pesar de ello, varias publicaciones han documentado que entre el 5% y el 40% de los pacientes que reciben dosis convencionales de clopidogrel presentan una respuesta inadecuada al tratamiento. Si bien las causas de este fenómeno no han sido aclaradas, se ha sugerido que puede ocurrir por alteraciones en la absorción o en el metabolismo del fármaco (por ejemplo, por polimorfismos genéticos de ciertos transportadores o enzimas).

Para ejercer su acción, el clopidogrel requiere un complejo proceso de activación en el hígado. Hasta el 85% de la droga absorbida se transforma enzimáticamente en un ácido carboxílico derivado del clopidogrel (CLPM), que es el principal metabolito circulante en sangre pero que carece de actividad biológica. El 15% restante ingresa al sistema enzimático citocromo P450 (CYP) y se convierte en un metabolito tiol (CTM), responsable del efecto antiagregante. En algunos pacientes, se han descrito variantes polimórficas del CYP2C19 responsable de la menor exposición al CTM, con la consecuente disminución del efecto antiagregante. El CTM es un compuesto quiral que puede existir como cuatro isómeros (H1 a H4), de los cuales únicamente los isómeros H3 (inactivo) y H4 (activo) alcanzan niveles detectables en sangre.

Una cantidad reducida de investigaciones previas han hecho referencia a la farmacocinética del clopidogrel, pero la mayoría de ellas abarcó sujetos sanos y se centró en el clopidogrel en forma aislada, o bien en alguno de sus dos metabolitos principales.

Los autores plantearon la necesidad de contar con un análisis farmacocinético del clopidogrel y sus metabolitos en pacientes bajo tratamiento antiagregante, debido a que la respuesta a este último puede verse afectada por ciertas comorbilidades (por ejemplo, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica u obesidad) y por determinados fármacos administrados en forma conjunta (por ejemplo, inhibidores de la bomba de protones).

El objetivo de este estudio fue investigar la farmacocinética del clopidogrel y sus metabolitos –el CLPM y los isómeros H3 y H4 del CTM– en pacientes tratados con diferentes dosis de clopidogrel, con el propósito de medir su efecto farmacodinámico y hacer una estimación de la correlación entre ambos aspectos farmacológicos.

 

Materiales y métodos

El estudio incluyó individuos caucásicos, provenientes del centro de Polonia, los cuales tenían planificado realizarse una angiografía coronaria electiva, intervención coronaria percutánea, colocación de prótesis endovascular en la arteria carótida o cirugía vascular periférica. Los participantes recibieron clopidogrel por vía oral en ayunas, en una dosis de carga de 300 mg por única vez (n = 17), o bien en dosis de mantenimiento de 75 mg durante los 7 días previos al procedimiento (n = 45). Los criterios de exclusión fueron: infarto agudo de miocardio, tumores malignos, tratamiento con anticoagulantes orales de tipo cumarínicos, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa u otros antiagregantes plaquetarios (con excepción de aspirina), recuento de plaquetas menor de 100 000/µl, disfunción hepática en curso o deterioro de la función renal (niveles de creatinina sérica mayores de 2 mg/dl).

Las muestras de sangre para las pruebas de laboratorio fueron extraídas antes de la administración de clopidogrel y después de ésta, a intervalos regulares. El CTM, un compuesto de alta labilidad, se estabilizó con el agregado de 2-bromo-3’-metoxiacetofenona (MPB).

En las muestras estabilizadas con MPB (obtenidas de 3 pacientes tratados con 300 mg de clopidogrel y de 41 que recibieron con 75 mg), se midieron las concentraciones del fármaco, de CLPM y de los isómeros H3 y H4 del CTM con cromatografía líquida de alta resolución con espectrometría de masas en tándem (HPLC-MS, por sus siglas en inglés). En aquellas no estabilizadas con MPB (obtenidas de 14 pacientes tratados con clopidogrel 300 mg y de 4 sujetos tratados con 75 mg), se midieron solamente las concentraciones de CLPM con electroforesis capilar de alta resolución con detección de diodos.

Con respecto al análisis farmacodinámico, la agregación plaquetaria inducida por adenosín difosfato (ADP) en sangre total se evaluó en 38 participantes que recibieron 75 mg de clopidogrel utilizando un agregómetro de impedancia. Este parámetro se cuantificó como unidades arbitrarias (UA) y como el área bajo la curva de las UA (UA·min). De acuerdo con un consenso reciente, un valor de corte de 468 UA·min debe ser considerado como umbral de riesgo aumentado de eventos trombóticos durante el tratamiento con clopidogrel.

Los parámetros farmacocinéticos se calcularon a partir de las concentraciones plasmáticas de clopidogrel, de CLPM y de los isómeros H3 y H4 aplicando la técnica no compartimental. El área total bajo la curva concentración-tiempo (ABCt) se obtuvo por medio de la regla trapezoidal con extrapolación desde el tiempo cero hasta el infinito (ABC) utilizando la fórmula Clast/kel, donde Clast es la última concentración medible y kel es la constante de la tasa de eliminación. La vida media de eliminación (t1/2) se estimó a partir de la fórmula ln2/kel. La concentración plasmática máxima (Cmáx) y el tiempo para alcanzar la Cmáx (tmáx) se dedujeron de las concentraciones plasmáticas observadas. Se calculó la depuración del fármaco en plasma (CL/F) dividiendo la dosis (D) de cada enantiómero por el ABC y se hizo una estimación del volumen de distribución (Vd/F) a partir de la fórmula D/kel x ABC.

El coeficiente de variación (CV%) se calculó con la fórmula media/desviación estándar (DE) x 100. La normalidad se estimó con la prueba de Shapiro-Wilk. Las diferencias entre las variables de distribución normal se determinaron con la prueba la de Student; en el resto de los casos se aplicó la prueba de Mann-Whitney. Las correlaciones entre los parámetros se obtuvieron con el coeficiente de correlación de Spearman para todos los valores de distribución no normal. Un valor de p menor de 0.05 fue considerado significativo desde el punto de vista estadístico.

Resultados

No se observaron diferencias estadísticamente relevantes en la edad, el peso y el índice de masa corporal entre los grupos de pacientes.

El clopidogrel se absorbió rápidamente en el tracto gastrointestinal después de administrar dosis de 75 y 300 mg, con valores de Cmáx de 2 y 4.5 ng/ml y de tmáx de 1.4 y 1.2 horas, respectivamente. Las bajas concentraciones plasmáticas del fármaco se debieron a su rápido metabolismo. El CLPM alcanzó una Cmáx mil veces mayor que la de la droga madre, en tanto que el CTM se cuantificó en plasma como isómeros H3 y H4, con perfiles farmacocinéticos similares. Las concentraciones plasmáticas del isómero H4 luego de la administración de 75 mg de clopidogrel superaron ligeramente a las del isómero H3, mientras que con una dosis de 300 mg fueron dos veces mayores. Sin embargo, los resultados estuvieron sesgados por el reducido número de pacientes tratados con 300 mg de clopidogrel. En la mayoría de los pacientes, los niveles de los isómeros H3 y H4 no fueron cuantificables a las 6 horas de la administración de clopidogrel. El CLPM presentó la tasa de eliminación más lenta, con una t1/2 de aproximadamente 7 horas.

El análisis estadístico reveló que los niveles de clopidogrel a las 1 a 6 horas, del isómero H3 a las 1 a 3 horas, del isómero H4 a los 30 minutos a 2 horas y del CLPM a las 1 a 24 horas se correlacionaron de forma significativa con sus valores de Cmáx, ABCt y ABC. Esta correlación también se observó entre el ABCt del isómero H4 y la Cmáx (r = 0.466, p = 0.019) y el ABCt (r = 0.434, p = 0.049) del fármaco original. Las diferencias que se hallaron entre los parámetros farmacocinéticos de los isómeros H3 y H4 calculados después de administrar clopidogrel 75 mg no fueron relevantes. Los investigadores no observaron una influencia significativa de factores como la edad, el antecedente de diabetes mellitus o el tratamiento concomitante con inhibidores del CYP2C19 (principalmente omeprazol y pantoprazol) sobre la exposición a los isómeros H3 y H4.

La agregación plaquetaria en pacientes tratados con 75 mg de clopidogrel varió entre 37 y 747 UA·min (media ± DE: 166 ± 146 UA·min, mediana 141 UA·min). Sólo 2 participantes presentaron valores mayores de 468 UA·min, lo cual se catalogó como falta de respuesta al tratamiento, en tanto que otros 14 tuvieron una agregación plaquetaria disminuida, con valores menores de 100 UA·min. Inicialmente, no se manifestó una correlación entre la agregación plaquetaria y los parámetros farmacocinéticos, tales como la Cmáx y el ABCt del clopidogrel y sus metabolitos, pero un paciente con agregación plaquetaria elevada (637 UA·min) tuvo concentraciones del isómero H4 altas (Cmáx 23.3 ng/ml). Después de excluir a ese paciente del estudio, el análisis estadístico mostró que la agregación plaquetaria inducida por ADP se asoció fuertemente con la Cmáx del isómero H4 (r = -0.439, p =0.025). Asimismo, se observó una tendencia hacia la correlación entre la agregación plaquetaria y la Cmáx del isómero H3 (r = -0.374, p = 0.063).

 

Discusión

Los autores afirman que la aplicación de un método preciso, validado y selectivo como el HLPC-MS en este estudio permitió evaluar la farmacocinética del clopidogrel y sus principales metabolitos, el CPLM y los isómeros H3 y H4 del CTM.

Según su opinión, la información disponible al respecto es escasa y proviene principalmente de investigaciones en voluntarios sanos. Varios informes en la literatura han demostrado que el origen étnico de los sujetos influye sobre la farmacocinética de la droga original, con valores de Cmáx entre 0.9 y 4.4 ng/ml después de administrar 75 mg de clopidogrel, pero la Cmáx de 2 ng/ml obtenida en este estudio con la misma dosis es similar a los valores publicados por otros investigadores. Este hallazgo puede explicarse por la variabilidad en las frecuencias de las variantes alélicas de CYP2C19 que se encontraron en diferentes grupos étnicos, lo cual puede afectar el metabolismo del clopidogrel. En pacientes con enfermedad cardiovascular, la farmacocinética del clopidogrel puede ser diferente a la de los sujetos sanos, según concluye este estudio, en el que los valores de Cmáx de los isómeros H3 y H4 fueron de 5.29 y 7.13 ng/ml, respectivamente, inferiores a los valores informados en voluntarios sanos. Los investigadores atribuyen esta diferencia a la alteración del flujo de sangre hacia los tejidos que caracteriza a los trastornos cardiovasculares, que interfiere en la absorción y el metabolismo de la droga a nivel hepático. A diferencia de ciertas publicaciones que señalan que la edad avanzada o la diabetes mellitus pueden predecir una menor respuesta al tratamiento con clopidogrel e influir sobre la exposición sistémica a los isómeros del CTM, en este estudio ninguno de tales factores se asoció significativamente con la Cmáx o el ABCt de los isómeros H3 y H4.

A partir de lo expuesto, se deduce que la farmacocinética del clopidogrel y del CTM es altamente variable, con un CV entre 50 y 80% de acuerdo con algunos informes. La variabilidad interindividual fue más pronunciada en los pacientes estudiados (CV mayor del 100%) y requiere, a criterio de los autores, investigar polimorfismos genéticos de las isoenzimas CYP, entre otros factores.

En este estudio, se observó una variabilidad en la farmacodinamia del clopidogrel, medida por la agregación plaquetaria inducida por ADP, que se asoció con las concentraciones plasmáticas de los isómeros del CTM. La notable correlación entre la Cmáx del isómero H4 y la agregación plaquetaria indica la utilidad de ambos factores para predecir la respuesta al tratamiento con clopidogrel, de tal manera que una alta agregación plaquetaria junto con bajas concentraciones plasmáticas del isómero H4 sugiere una respuesta terapéutica desfavorable que puede tener consecuencias graves.

Los investigadores consideran que el análisis farmacocinético del clopidogrel y sus metabolitos, especialmente el isómero H4, puede ser una herramienta útil para identificar individuos en riesgo de hiperreactividad plaquetaria durante el tratamiento. El control rutinario de la agregación plaquetaria y de los niveles plasmáticos del isómero H4 puede mejorar los resultados clínicos en sujetos que padecen trastornos cardiovasculares.

Concluyen que éste es el primer estudio que trata sobre la farmacocinética del clopidogrel y sus principales metabolitos en pacientes con enfermedades cardiovasculares. Los hallazgos confirmaron que los datos farmacocinéticos obtenidos en voluntarios sanos no son suficientes para predecir el efecto terapéutico del clopidogrel en condiciones clínicas. La Cmáx del isómero H4 y la agregación plaquetaria pueden servir como indicadores de la respuesta al tratamiento antiagregante. Las diferencias que se encontraron en los parámetros farmacocinéticos del clopidogrel y sus metabolitos en los grupos estudiados sugieren que se necesitan otros estudios de variabilidad interindividual.



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