Introducción

La alteración de la caminata es un fenómeno frecuente en individuos con esclerosis múltiple (EM), puede estar presente incluso en estadios tempranos de la enfermedad y contribuye considerablemente con la carga que este cuadro genera, puesto que limita la capacidad de realizar actividades de la vida diaria, reduce la calidad de vida y afecta la productividad y el nivel socioeconómico. La dalfampridina es un bloqueante de los canales de potasio dependientes de voltaje; existen pruebas en modelos en animales de que es capaz de recuperar la conducción del potencial de acción en axones desmielinizados. Este fármaco ha sido aprobado en Estados Unidos para mejorar la marcha en pacientes con EM, puesto que su uso (en formulaciones de liberación prolongada, a dosis de 10 mg dos veces por día) se asoció con mayor velocidad en la caminata. Fuera de ese país, el compuesto es denominado fampridina.

En dos ensayos clínicos controlados con placebo, en fase III, se demostró que la dalfampridina se asociaba con mejoría en la caminata, puesto que la velocidad de la marcha en la prueba de 25 pies (7.62 m) fue mayor en comparación con placebo. En ambos estudios se analizaron los individuos en quienes había respuesta al fármaco (aquellos con mayor velocidad en la prueba asociada con el uso de dalfampridina); la proporción de individuos con respuesta fue significativamente mayor en los grupos tratados con el fármaco, en comparación con placebo (35% contra 8%, respectivamente, en un estudio, y 43% contra 9%, en el mismo orden, en el otro; p < 0.0001 en ambos casos). En un análisis combinado de los resultados de ambos ensayos se demostró la firmeza de los resultados; la respuesta al tratamiento es independiente de los factores demográficos y de las características de la enfermedad, como sexo, edad, etnia, índice de masa corporal, curso clínico de la EM, duración del cuadro, velocidad inicial de la marcha o puntaje inicial en la escala expandida de discapacidad (Expanded Disability Status Scale [EDSS]). Con el fin de evaluar la seguridad y la eficacia a largo plazo del uso de la dalfampridina en formulaciones de liberación extendida, se realizó el presente estudio abierto de extensión para estos dos ensayos en fase III, luego de la etapa de doble ciego.

Pacientes y métodos

Todos los pacientes que completaron ambos ensayos clínicos fueron candidatos para continuar en el presente estudio de extensión, independientemente de que hubieran recibido el fármaco o placebo o de la respuesta a la intervención. Los pacientes fueron evaluados para su inclusión en la extensión durante la última consulta para seguimiento de seguridad de los estudios previos, que fue programada 4 o 2 semanas después del final de la etapa a doble ciego. Se permitió el uso concomitante de terapias de inmunomodulación, como el interferón beta 1a o 1b, el acetato de glatiramer y el natalizumab, en caso de que el tratamiento hubiera comenzado al menos 90 días antes de la consulta de evaluación y si el esquema de terapia fuera estable durante al menos 30 días. No se permitió la administración programada de esteroides, ciclofosfamida o mitoxantrona, con el fin de que los síntomas de EM se mantuvieran estables.

Se evaluó la seguridad y eficacia del tratamiento en la primera consulta y en las posteriores, que fueron programadas; la segunda se llevó a cabo 2 semanas después de la primera y, posteriormente, a las 2, 14 y 26 semanas, tras lo cual se controló a los pacientes cada 6 meses y, finalmente, 4 semanas después de la última consulta durante el tratamiento. Se monitorizaron los efectos adversos mediante análisis de laboratorio, medición de signos vitales y electrocardiograma (ECG). Se estudió la eficacia mediante el porcentaje de cambio en la velocidad de caminata con respecto a la evaluación inicial, sobre la base de la prueba de caminata de 25 pies.

Resultados

De los 269 y 214 pacientes que participaron en los dos ensayos clínicos previos, completaron el estudio (definido como los que aún se sometían a la intervención al momento de la finalización de la investigación) 154 y 146 individuos, respectivamente. La mediana del tiempo de exposición al tratamiento en los períodos de extensión de estos estudios fue de 39.0 + 18.73 meses (con una mediana de 49.3 meses, entre 0.3 y 59.9) y 26.3 + 10.1 meses (con una mediana de 30, entre 0.3 y 40), respectivamente. Las características demográficas y clínicas de los participantes fueron similares entre los estudios originales y su período de extensión; los participantes eran en su mayoría mujeres (67.5%), de raza blanca (93.6%) y el curso de la enfermedad era en general secundario progresivo (51.6%), con una media del puntaje de EDSS de 5.7 (mediana de 6.0 en ambos estudios de extensión, entre 1.5 y 7.0 para el primero y 2.0 y 7.0 para el segundo). Un análisis posterior reveló que las características demográficas eran similares en quienes completaron los estudios y los que los abandonaron, excepto por una diferencia en la distribución de sexos en el segundo ensayo clínico (quienes lo completaron eran principalmente mujeres, en comparación con quienes abandonaron: 73.3% contra 54.4%, p = 0.0078).

Al finalizar los estudios, la exposición acumulada total a la formulación de liberación prolongada de dalfampridina fue de 932.6 personas/año en el primer estudio y 488.8 personas/año en el segundo. El 98.1% y el 95.8%, respectivamente, de los participantes en estas investigaciones informaron efectos adversos relacionados con el tratamiento; se observaron efectos adversos graves en el 34.9% y el 18.8% de los casos, respectivamente. Los únicos tres casos de efectos adversos que se consideraron vinculados con el tratamiento fueron las convulsiones. Se detectó abandono debido a efectos adversos en el 13.8% y el 3.3% de los participantes, respectivamente; en uno de los estudios, los principales responsables de este fenómeno fueron las convulsiones y el infarto de miocardio (tres casos en cada uno [1.1% de los pacientes]). Cinco personas fallecieron en total, pero ninguno de los casos se atribuyó a la medicación (dos suicidios, un infarto de miocardio, una hemorragia intracraneana secundaria a un aneurisma cerebral y una muerte de causa desconocida). Los efectos adversos más frecuentemente informados fueron infecciones del tracto urinario, caídas, recidivas de EM, artralgia y edema periférico. Se identificaron cuatro casos de efectos adversos relacionados con convulsiones (0.8%); todos estos pacientes habían recibido el fármaco durante los estudios a doble ciego; tres fueron convulsiones tónico clónicas y una, una crisis parcial compleja. Dos de las primeras y esta última fueron consideradas relacionadas con la terapia, mientras que el otro evento apareció 3 semanas después del abandono de la terapia debido a otro efecto adverso grave (síndrome neurológico agudo, tras 4 meses de tratamiento). Otro individuo sufrió una crisis convulsiva que no se consideró asociada con la terapia. No se hallaron signos clínicamente importantes o patrones claros en cuanto a ninguna anomalía en los hallazgos de laboratorio, los signos vitales o el ECG.

En cuanto a la eficacia a largo plazo, los patrones de cambio en la velocidad de la caminata fueron similares en los períodos a doble ciego y los estudios de extensión entre las dos investigaciones. En los estudios originales hubo un promedio de aproximadamente 25% de mejoría con respecto a las valoraciones iniciales en la velocidad de la marcha en los individuos en quienes se consideró que hubo respuesta a la dalfampridina; el abandono del tratamiento se asoció con pérdida del beneficio. Cuando la terapia fue reiniciada para la etapa de extensión, se detectó mejoría en la velocidad de la caminata en los sujetos en quienes se observó respuesta, incluso desde la segunda semana, a niveles similares a los verificados al final de la etapa a doble ciego. La velocidad basal de la fase de extensión de toda la población evaluada fue de 2.11 y 2.33 pies por segundo en la primera y la segunda investigación, respectivamente. Tras 8 semanas mejoró en 0.24 y 0.27 pies por segundo en estos estudios, en el mismo orden, pero esta mejoría fue declinando paulatinamente con los meses, y al finalizar el seguimiento extendido la velocidad era similar o levemente menor que la inicial. En el primer estudio, la media de la velocidad de marcha en más del 70% de los participantes que completaron los 2 años de seguimiento era superior a la inicial. En los pacientes en quienes no hubo respuesta, el patrón de cambios en la velocidad de la marcha fue similar a los del otro grupo, pero el porcentaje de mejoría en la velocidad de la caminata fue considerablemente menor (6% a 8% de mejoría hacia el final de la etapa a doble ciego, valor que se perdió al abandonar la terapia pero que regresó cuando ésta se reinició para la etapa de extensión). La tasa de abandono fue en general menor en los pacientes con respuesta a la intervención, en comparación con aquellos en quienes no la hubo, pero las tasas de retención fueron en general altas: 62.0% contra 68.3%, respectivamente. Por otro lado, la tasa de retención de individuos que recibieron placebo en la etapa a doble ciego fue del 58.8% y el 65.7% en el primer y el segundo estudio, respectivamente.

Cuando los individuos que habían recibido placebo en la primera etapa de los estudios comenzaron a ser tratados con dalfampridina, el promedio del cambio porcentual en la velocidad de la marcha tras la evaluación de las 2 semanas en la etapa de extensión fue del 14.7% y el 21.7% en el primer y el segundo estudio, respectivamente (en comparación con 5.2% y 9.7% en la etapa previa).

Conclusiones

Los resultados de los presentes estudios abiertos de extensión revelaron que la formulación de liberación prolongada de dalfampridina es segura y tolerable a largo plazo y es especialmente eficaz en los pacientes que respondieron al tratamiento durante la etapa previa. Si bien se observaron convulsiones en cuatro participantes, uno de estos casos no se consideró asociado con el tratamiento, y la tasa fue similar a la del grupo placebo en los estudios originales. La disminución de la respuesta observada a lo largo del tiempo se interpreta como secundaria a la evolución propia de la EM.