Introducción

La osteoporosis es un trastorno esquelético sistémico que se caracteriza por la reducción de la densidad mineral ósea (DMO) y la alteración de la microarquitectura ósea. En la práctica clínica se utiliza la absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) para medir la DMO. Mediante esta técnica se estima el contenido mineral óseo (que se expresa en gramos) de una zona determinada de tejido óseo hueso (expresada en cm²). De modo que mide la DMO por área y la expresa en unidades de superficie (g/cm²). Esta estimación difiere de la DMO volumétrica, que representa el contenido mineral óseo en función del volumen de la región estudiada. Esta medida se expresa en g/cm³.

La DXA no evalúa la microarquitectura ósea, la cual se considera como un factor de riesgo independiente de fractura en pacientes con osteoporosis. Mediante análisis histomorfométricos de biopsias óseas se obtuvo información valiosa acerca de la arquitectura ósea después del tratamiento con teriparatida. Esta técnica es invasiva y no es factible su uso de manera rutinaria para el seguimiento de los efectos de la terapia farmacológica.

La resonancia magnética nuclear (RMN) de alta resolución es una técnica no invasiva que evalúa la morfometría del hueso. Permite la evaluación de la microarquitectura ósea en sitios esqueléticos periféricos y es particularmente útil en la región distal del radio.

La tomografía computarizada cuantitativa (TCC) sirve para estimar la resistencia ósea y se ha utilizado con frecuencia en la investigación clínica para identificar los cambios en la DMO volumétrica. Las exploraciones con TCC proporcionan imágenes tridimensionales que sirven para evaluar los efectos estructurales de los fármacos que actúan sobre el hueso. El análisis de elementos finitos mediante TCC permite, mediante simulaciones, estimar la fortaleza vertebral en una sobrecarga de compresión y la fortaleza femoral en una caída lateral.

La teriparatida estimula la producción de hueso trabecular y cortical. Esto resulta en un aumento de la DMO y una mejora de la microarquitectura ósea y su fortaleza, lo cual se asocia con una reducción del riesgo de fracturas.

Dado el efecto osteoanabólico del tratamiento con teriparatida y la importancia de la DMO, la microarquitectura ósea y la resistencia ósea en la reducción de riesgo de fractura, la presente investigación se diseñó para investigar distintos parámetros óseos con el uso de las tecnologías mencionadas.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio exploratorio, abierto que evaluó los efectos de la inyección diaria de 20 µg de teriparatida en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis grave en cinco centros en los Estados Unidos y Canadá.

El área de la DMO se midió por DXA en la región distal del radio (tanto a nivel del tercio radial como del radio ultradistal), el cuello femoral, la cadera total y la columna lumbar. Se denomina tercio distal del radio al sitio que se localiza a un tercio de distancia entre la muñeca y el codo. En esta zona predomina el hueso cortical. Se conoce como radio ultradistal la región que se encuentra en el extremo más distal del radio y se compone tanto de hueso cortical como trabecular.

Se incluyeron participantes posmenopáusicas, de entre 45 y 85 años, con diagnóstico de osteoporosis según el puntaje T en el área de la DMO en la cadera o la columna vertebral. El puntaje T debía ser menor de -2, si la paciente tenía antecedente de al menos una fractura ante un trauma mínimo, o menor de -3, si no tenía fracturas previas.

Se excluyeron aquellas mujeres que hubiesen recibido previamente bisfosfonatos por vía intravenosa o si fueron tratadas con bisfosfonatos por vía oral por más de cinco años. Tampoco se incluyeron personas que tuviesen implantes metálicos o prótesis de cadera que afectaran la evaluación mediante estudios por imágenes. Se excluyó del estudio a toda paciente que presentase una enfermedad física (por ejemplo, la enfermedad de Paget ósea, hiperparatiroidismo, cáncer metastásico, así como radioterapia previa) que impidiera el uso de teriparatida.

A todas las participantes se les realizó RMN de alta resolución de ambos radios distales, TCC de la columna lumbar y la cadera. Se tomaron muestras de sangre para las determinaciones de laboratorio y, específicamente, para la medición de marcadores de recambio óseo.

Todas las mujeres recibieron suplementos de calcio (aproximadamente 1 000 mg/día) y vitamina D (aproximadamente 800 UI/día).

El objetivo principal del estudio fue evaluar si el tratamiento con teriparatida luego de 18 meses produce un incremento en la relación superficie/curva del radio distal determinado por RMN. La relación superficie/curva es una relación de la conectividad trabecular que aporta una medida de la microarquitectura ósea e involucra la transición desde estructuras similares a barras hacia estructuras similares a láminas. Esto es análogo a la información que aportan las biopsias óseas.

Los objetivos secundarios fueron evaluar los cambios a los 18 meses y a los 24 meses de tratamiento con teriparatida en el espesor cortical, el índice de erosión y la fracción de volumen óseo en la región distal del radio mediante RMN de alta resolución. También se propuso evaluar la relación superficie/curva al mes 24. Asimismo, tuvo como propósito secundario determinar los cambios en la DMO volumétrica de la columna lumbar y la cadera, así como también la fortaleza vertebral y femoral, estimada por el análisis de elementos finitos mediante TCC. Asimismo, se evaluaron los cambios en el área de DMO determinados por DXA. Como objetivo exploratorio, también se evaluó si la terapia con bisfosfonatos orales previa afectó la DMO volumétrica o la fortaleza ósea estimada.

El efecto del tratamiento con teriparatida en el remodelado óseo se evaluó mediante los cambios en dos marcadores de recambio óseo. Uno de los marcadores fue el propéptido N-terminal del procolágeno tipo 1 (P1NP) que proporciona una medida de la formación de hueso. El otro marcador fue el telopéptido C-terminal del colágeno tipo 1 (CTX) que proporciona una medida de la resorción ósea.

Por último, se realizaron las evaluaciones de seguridad.

Resultados

Se evaluaron 30 pacientes que completaron el tratamiento de 18 meses con teriparatida. Asimismo, unas 25 mujeres completaron el seguimiento opcional de 24 meses.

No se observaron diferencias significativas en la relación superficie/curva en la región distal del radio en las participantes que completaron los 18 meses de tratamiento con teriparatida. Esta observación se mantuvo en las mujeres que completaron los 24 meses de tratamiento como también en aquellas que abandonaron la terapia antes del mes 18. Tampoco hubo diferencias significativas en los otros parámetros evaluados mediante RMN de alta resolución.

El tratamiento con teriparatida produjo un incremento significativo de la DMO volumétrica a nivel de la columna lumbar al mes 18. Además, se observó un aumento en la fortaleza ósea lumbar. Asimismo, se observó un aumento significativo de la DMO volumétrica en la cadera total. La DMO volumétrica del hueso trabecular de la cadera se incrementó significativamente. Sin embargo, no se observaron diferencias significativas en la DMO volumétrica periférica. La fortaleza total de la cadera también mejoró significativamente.

La utilización previa de bisfosfonatos no influyó significativamente sobre los efectos de la teriparatida sobre la DMO volumétrica o la fortaleza del hueso en la columna lumbar o la cadera.

Se observó un aumento significativo en el área de la DMO medida por DXA en la columna lumbar y cuello femoral. No se observaron cambios significativos en el área de la DMO de la cadera total. El área de la DMO en el tercio distal del radio se redujo en forma significativa con el tratamiento con teriparatida. Se observó una diferencia significativa en el área de la DMO del radio ultradistal al mes 18 de tratamiento.

Los niveles de P1NP aumentaron de manera significativa en los períodos de evaluación y los valores de CTX fueron también fueron significativamente mayores, excepto en la medición final. El incremento del P1NP fue mayor que el de CTX. Esto se condice con la acción osteoanabólica del tratamiento con teriparatida que produce inicialmente un modelado del hueso seguido por un aumento en remodelado óseo. Las concentraciones P1NP se mantuvieron altas después de 24 meses de tratamiento con teriparatida, lo que sugiere que el fármaco continuó estimulando la formación ósea. Los cambios en el P1NP a los tres meses se correlacionaron con el aumento de la fortaleza vertebral estimado a los 18 meses.

Treinta y dos participantes (91%) informaron al menos un evento adverso durante el estudio. Cinco mujeres experimentaron acontecimientos adversos graves. Los eventos adversos más comunes fueron artralgias y espasmos musculares. En cinco (14%) de las participantes el evento adverso condujo a la suspensión del fármaco. Estas pacientes presentaron vértigo, dolor de pecho, malestar general, mareos, y un neuroma del nervio auditivo. Los investigadores consideraron que el vértigo y el mareo se asociaron con el tratamiento con el fármaco en estudio. El neuroma del nervio auditivo no se consideró relacionado con el uso de teriparatida. El tratamiento con este fármaco puede incrementar transitoriamente la calcemia. Se identificó hipercalcemia en cinco mujeres, ninguna de ellas debió suspender el tratamiento por esta situación.

Discusión

En la presente investigación se observó que la RMN de alta resolución no pudo detectar cambios en la microarquitectura ósea a nivel del radio distal luego del tratamiento con teriparatida.

Entre las explicaciones posibles los autores mencionan que el área de DMO en el radio ultradistal (aproximadamente la misma región que la evaluada mediante RMN de alta resolución) no fue significativamente diferente tanto al mes 18 como al mes 24. Asimismo, se observó una disminución del área de la DMO en el tercio distal del radio, el cual refleja el estado del hueso cortical. Los investigadores consideran que es posible que los aumentos en el remodelado cortical asociados con el tratamiento con teriparatida produzcan un aumento transitorio de la porosidad a nivel cortical y una aparente reducción del área de la DMO medida por DXA. Asimismo, la región distal del radio no es una zona que soporte peso. Los datos provenientes de estudios realizados en modelos con animales mostraron que es importante tener un cierto nivel de carga mecánica a nivel del hueso para lograr una respuesta osteoanabólica sustancial con el tratamiento con teriparatida.

Los resultados de los marcadores óseos fueron congruentes con los de estudios previos. Los niveles de P1NP se mantuvieron altos al mes 24, lo que sugiere la estimulación continua de los osteoblastos.

Los autores remarcan que si bien no se observaron diferencias significativas entre los sujetos que recibieron previamente bisfosfonatos y los que no los habían recibido, es posible que si se hubiese contado con un número mayor de pacientes se podrían haber revelado diferencias en algunos parámetros entre estos dos grupos.

No se observaron eventos adversos inesperados en las participantes de esta investigación. En total, cinco eventos adversos condujeron a la interrupción del tratamiento, y dos de estos (vértigo y mareos) fueron considerados como relacionados con el uso de teriparatida. Ninguna de las pacientes suspendió el tratamiento por hipercalcemia.

Entre las limitaciones del estudio los autores incluyen el tamaño pequeño de la muestra, el diseño abierto, la ausencia de un grupo placebo y otro con un comparador activo y el uso de RMN de alta resolución en un sitio que no soporta peso. No se cuenta con datos sobre los cambios en la fortaleza ósea asociados con los tratamientos de la osteoporosis y la incidencia de fracturas.

Como fortalezas del estudio los autores consideran la inclusión de múltiples parámetros de imagen validados y los marcadores de recambio óseo para proporcionar datos que respalden el efecto osteoanabólico del tratamiento con teriparatida.

Conclusión

La RMN de alta resolución no detectó cambios significativos en la microarquitectura ósea en la región distal del radio luego del tratamiento con teriparatida. Este hallazgo es congruente con la reducción el área de DMO que se observó en esa zona.

Se requieren estudios adicionales para determinar si la RMN de alta resolución puede ser utilizada para controlar los resultados del tratamiento de la osteoporosis en un sitio que soporta peso, como la tibia.

Se observó un aumento en el área de la DMO de la columna lumbar y cuello femoral, como también un incremento en la DMO volumétrica, los marcadores de recambio óseo y las estimaciones de fortaleza vertebral y femoral. Estos resultados son congruentes con el efecto osteoanabólico conocido de la teriparatida en sitios esqueléticos que soportan peso.

Los aumentos en la fortaleza vertebral y femoral son congruentes con los datos de estudios previos que han mostrado que la teriparatida es altamente eficaz para el tratamiento de la fragilidad ósea asociada con la osteoporosis y que reduce la incidencia de fracturas tanto vertebrales como no vertebrales.