Introducción

La enfermedad renal en estadio terminal (ERCT), representa un problema relevante de salud pública, puesto que se asocia con morbimortalidad elevada y altos costos para los sistemas de salud. Se estima que el 54% de los pacientes en hemodiálisis y el 65% de aquellos que se someten a diálisis peritoneal sobreviven a los 3 años de la aparición de la ERCT, en parte debido a que existen alteraciones en el metabolismo mineral que se asocian con mayor riesgo cardiovascular y de mortalidad. La mayoría de las estrategias están orientadas a tratar la hiperfosfatemia, los niveles mayores del factor de crecimiento fibroblástico 23 (fibroblast growth factor 23 [FGF23]) y el hiperparatiroidismo secundario, que se asociaron con peores resultados en sujetos con ERCT. El objetivo de la presente revisión fue describir las nuevas alternativas terapéuticas para tratar las alteraciones en el metabolismo mineral, presentando las ventajas y desventajas en comparación con los fármacos actuales.

Manejo tradicional de la hiperfosfatemia

El tratamiento tradicional del exceso de fosfato que se observa en individuos en diálisis incluye la restricción al consumo de fosfato, quelantes de fósforo y los cambios en la dosis o la frecuencia de la diálisis. Casi todos los pacientes reciben quelantes (que deben ser administrados varias veces por día junto con las comidas), pero no son completamente eficaces para tratar esta complicación de la ERCT y se asocian con efectos adversos que reducen la adhesión terapéutica hasta en un 51%. Este grupo de fármacos (que pueden contener metales, como aluminio o lantano, calcio, magnesio o polímeros como el sevelamer) actúan mediante la unión al fosfato a nivel del tracto gastrointestinal, con excreción del compuesto en las heces, pero algunos son absorbidos en el intestino y pueden provocar efectos adversos.

Los quelantes del fósforo más frecuentemente usados son los que contienen calcio, que son eficaces y poco costosos pero se relacionan con hipercalcemia, calcificaciones, enfermedad del hueso adinámico y algunas alteraciones gastrointestinales. Existen dudas sobre el riesgo de calcificación arterial en individuos que reciben estas sustancias, por esta razón la recomendación de la KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) es restringir la dosis de estos fármacos en pacientes con hipercalcemia o calcificación arterial. Los medicamentos con acetato de calcio y carbonato de magnesio no parecen ser inferiores al sevelamer para controlar la fosfatemia; asimismo, niveles mayores de magnesio en plasma se correlacionaron con menor progresión de la calcificación arterial. Los fármacos que contienen aluminio son muy eficaces y poco costosos, pero su uso se asocia con riesgo de toxicidad sistémica por este metal (encefalopatía, anemia y osteomalacia), por lo que actualmente se suele utilizar lantano, que si bien es más caro, no es bien absorbido en el tracto gastrointestinal (aunque existen dudas sobre el riesgo de acumulación y complicaciones a largo plazo). Los quelantes con sevelamer se unen al fosfato y a las sales biliares, y este fármaco tiene efectos pleiotrópicos como la reducción de los niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad, la inflamación y los niveles de ácido úrico. Sin embargo, este compuesto se asocia con altos costos, efectos adversos gastrointestinales, acidosis metabólica y posible interacción con la absorción de vitaminas D y K. En los pacientes tratados con sevelamer la mortalidad es menor, en comparación con quienes reciben quelantes con calcio (probablemente por menor calcificación vascular). Recientemente se aprobaron dos quelantes con hierro en Estados Unidos, que no son muy absorbidos en el tracto gastrointestinal (y no se acumulan considerablemente en el cuerpo), los cuales se asociaron con una eficacia similar a la del sevelamer, con menor número de comprimidos requeridos cada día pero con mayor riesgo de efectos adversos (en general leves, pero con mayor abandono del tratamiento por esta causa). El uso de uno de estos compuestos se vincula con inhibición de la absorción gastrointestinal de levotiroxina, pero mejor perfil de hierro (con menores requerimientos de infusiones de hierro o fármacos que estimulan la eritropoyesis), en comparación con los otros tratamientos.

Alternativas terapéuticas nuevas para el abordaje del hiperparatiroidismo

En individuos con insuficiencia renal crónica (IRC) se observa hiperparatiroidismo secundario en forma temprana, y el riesgo de esta complicación es mayor a mayor tiempo de evolución. En pacientes con IRC se ha utilizado vitamina D para evitar y tratar el hiperparatiroidismo secundario, y si bien existen beneficios teóricos de la mejoría en los niveles de esta hormona mediante la administración de ergocalciferol o colecalciferol, no se ha comprobado que en individuos en diálisis esta estrategia mejore los niveles plasmáticos de parathormona (PTH). El calcitriol y sus análogos son eficaces para mejorar la concentración de PTH y son bien tolerados, pero se asociaron con mayor riesgo de hiperfosfatemia e hipercalcemia. En muchos centros de diálisis se ha comenzado a administrar calcitriol por vía oral en reemplazo de la forma intravenosa (principalmente para reducir costos), pero aún existen dudas sobre la vía ideal de administración. El cinacalcet fue aprobado en Estados Unidos para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes en diálisis, dado que es eficaz y bien tolerado, pero requiere la vía oral y debe ser administrado todos los días, por lo que en muchos pacientes la adhesión terapéutica no es buena. Existen otros calcimiméticos de administración intravenosa que serían eficaces para mejorar los niveles plasmáticos de PTH y fosfato (superiores al placebo y similares, o incluso superiores, al cinacalcet), pero se vincularon con hipocalcemia.

El papel del FGF23 en el control del fosfato plasmático, el metabolismo de la vitamina D y la aparición de hiperparatiroidismo secundario es importante, dado que inhibe la absorción de fosfato en el túbulo proximal renal y la actividad de la 1 alfa hidroxilasa, con mayor excreción de fosfato y menor producción de calcitriol, respectivamente. Los niveles de FGF23 son cada vez mayores a medida que la IRC progresa, y se relacionan en forma directa con el riesgo de mortalidad y enfermedad cardiovascular. El uso de sevelamer (pero no cuando se probó el acetato de calcio) se asoció con reducción de la concentración de FGF23 en hasta un 27.1%; también, la combinación de dietas escasas en fosfato junto con el uso de lantano se relacionó con menores niveles de este factor de crecimiento. Los quelantes del fósforo y el cinacalcet reducirían la concentración de FGF23 a largo plazo. Los inhibidores del receptor y los anticuerpos contra el FGF23 evitan la hipertrofia de ventrículo izquierdo inducida por IRC en ratas, sin modificar la presión arterial, la función renal o los niveles plasmáticos de FGF23. Sin embargo, en otro estudio los resultados fueron diferentes, con mayor fosfatemia y mayor calcificación aórtica (asociada con mayor mortalidad).

Conclusiones

Los trastornos en el metabolismo mineral se asocian con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad en pacientes con ERCT, pero un factor importante que se debe considerar en el tratamiento es la adhesión terapéutica. En los últimos años han aparecido avances importantes para tratar estos trastornos, como los nuevos quelantes que contienen hierro y los calcimiméticos intravenosos. El tratamiento de estos cuadros requiere un abordaje multifactorial, y aún se deben evaluar las posibles combinaciones de fármacos nuevos para optimizar la terapia.