Introducción

La vitamina D es un compuesto importante para la salud ósea y su deficiencia se asocia con raquitismo en niños, osteomalacia en adultos, mayor riesgo de osteoporosis y de varias enfermedades crónicas, como la diabetes mellitus tipo 2, los trastornos cardiovasculares, el cáncer y las infecciones. Estas enfermedades son más frecuentes en pacientes sometidos a trasplante renal en comparación con la población general; además, luego del trasplante es habitual administrar vitamina D para evitar la pérdida de hueso secundaria a la intervención y para controlar el hiperparatiroidismo secundario persistente con calcemia normal. También, varios tejidos, además del riñón, dependen de la 25-hidroxivitamina D (25[OH]D) para la producción local de calcitriol. La deficiencia de vitamina D se define por niveles de 25(OH)D menores de 30 ng/ml (75 nmol/l), dado que con una concentración menor generalmente se observa menor absorción intestinal de calcio y mayor secreción de parathormona.

Se han comprobado los efectos positivos asociados con la administración de suplementos con vitamina D. En más del 85% de los pacientes adultos que reciben trasplantes renales se detecta insuficiencia de esta vitamina, en parte debido a la administración insuficiente de suplementos de vitamina D antes y después del procedimiento, al mayor catabolismo de 25(OH)D por la inmunosupresión y a la hipersecreción del factor de crecimiento fibroblástico 23 luego del trasplante, además de la menor exposición a la luz solar que se recomienda en estos pacientes para evitar el cáncer de piel.

Aún no hay consenso en cuanto a la dosis a administrar de los suplementos de vitamina D luego del trasplante, pero se halló que el empleo de 100 000 UI de colecalciferol cada 2 semanas, durante 2 meses, parece útil para corregir la insuficiencia en estos pacientes, sin efectos adversos graves. Sin embargo, en la mitad de los pacientes, el uso de una dosis de mantenimiento de 100 000 UI cada 2 meses no logra mantener concentraciones de 25(OH)D mayores de 30 ng/ml. En otro estudio se detectó que la dosis de 25 000 UI de colecalciferol, una vez por mes, no fue útil para corregir la insuficiencia de vitamina D y se estimó que el uso de 100 000 UI, una vez por mes, sería eficaz para normalizar los niveles de esta vitamina.

Efectos antitumorales y antidiabéticos de la vitamina D

En pacientes que reciben un trasplante renal, la incidencia de cáncer es mayor, especialmente los tumores de la piel distintos del melanoma y el linfoma no Hodgkin, con incidencia acumulativa de 7.4% los 3 primeros años luego del procedimiento e incidencia acumulativa de 7.5% de tumores de otros órganos. La activación del receptor de la vitamina D por el calcitriol producido localmente induce procesos de diferenciación y apoptosis e inhibe la proliferación celular y la angiogénesis, por lo que se estima que esta vitamina podría desempeñar un papel importante en el riesgo de cáncer. Además, la vitamina D se correlacionó con la adhesión celular y la comunicación entre las células, por lo que el potencial metastásico de los tumores sería menor. El riesgo de cáncer de colon y de mama también parece menor en pacientes con concentraciones mayores de vitamina D, en tanto que el riesgo de linfoma no Hodgkin es 30% a 40% menor en pacientes adultos tratados con dosis altas de este compuesto o que están expuestos a abundante luz solar. Por el contrario, los niveles bajos de vitamina D se relacionaron con mayor riesgo de muerte por cáncer, mientras que cuando la concentración de esta vitamina es demasiado alta, el riesgo de cáncer de próstata o páncreas parece mayor.

Se ha debatido sobre el papel del empleo de suplementos con vitamina D en la modificación del riesgo de cáncer. Si bien los niveles bajos se relacionaron con mayor riesgo de cáncer de colon en una serie, la incidencia no fue menor, en comparación con placebo, en los pacientes tratados, aunque el estudio tuvo varias limitaciones metodológicas (cuando las mujeres que recibían previamente suplementos con calcio y vitamina D fueron excluidas, los resultados fueron significativos en cuanto al riesgo de cáncer de mama y al riesgo total de cáncer). En una cohorte de sujetos que recibieron trasplante de riñón se observó que, luego de 3 a 5 años, la incidencia de cáncer fue mayor si la concentración de 25(OH)D era menor de 10 ng/ml en comparación con niveles mayores de 30 ng/ml (13.7% contra 3.7%, respectivamente, p = 0.007), pero en otros estudios de seguimiento a 10 años no se observaron diferencias.

Se estima que en el 10% a 30% de los pacientes que recibieron un trasplante renal aparece diabetes tipo 2 luego del procedimiento, fenómeno que se suele relacionar con la administración de corticoides y tacrolimús. Se ha demostrado que la vitamina D estaría relacionada con la secreción y la resistencia a la insulina, puesto que en las células beta hay expresión del receptor y de enzimas que la metabolizan, y en estudios in vitro se halló que el calcitriol estimula la transcripción del gen de la insulina, la expresión del receptor y el transporte de glucosa. También se verificó que los suplementos con vitamina D₃ mejoran la tolerancia a la glucosa y la secreción de insulina en ratas, en tanto que, en seres humanos, los niveles de 25(OH)D se correlacionaron en forma inversa con la prevalencia de diabetes tipo 2. Además, la vitamina D mejoraría la inflamación sistémica asociada con la diabetes. Según los investigadores, aún no existe información sobre esta relación en pacientes sometidos a trasplante renal.

Efectos cardiovasculares de la vitamina D

El riesgo de enfermedad cardiovascular en los pacientes que reciben un trasplante renal es 50 veces mayor que en la población general. Además, la deficiencia de vitamina D se correlacionó con mayor riesgo de aterosclerosis y disfunción endotelial, mayor probabilidad de infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca congestiva y muerte por causa cardiovascular. Asimismo, la vitamina D parece desempeñar un papel importante en la aparición de varios factores tradicionales de riesgo de enfermedad cardiovascular, como la hipertensión arterial y la hipertrofia cardíaca relacionada con el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Se ha debatido acerca del efecto de la administración de suplementos con vitamina D sobre la modificación de la presión arterial, pero se observó que esta estrategia parece proteger contra la insuficiencia cardíaca (hazard ratio: 0.75; intervalo de confianza del 95%: 0.58 a 0.97), aunque no afectaría el riesgo de infarto agudo de miocardio o accidente cerebrovascular.

Método del estudio VITALE y conclusiones

El objetivo del estudio VITamin D Supplementation in RenAL Transplant Recipients (VITALE) es evaluar si el empleo de dosis altas de colecalciferol ejerce efectos beneficiosos en los individuos que reciben un trasplante renal y presentan insuficiencia de vitamina D, en comparación con la administración de dosis bajas de los mismos suplementos. En el estudio VITALE se analizará el efecto de esta vitamina sobre el riesgo de aparición de diabetes, eventos cardiovasculares graves y cáncer y la mortalidad, además del efecto del empleo de dosis altas y bajas sobre la presión arterial, los hallazgos ecocardiográficos, la incidencia de infecciones y la función del riñón trasplantado. También se evaluará qué esquema terapéutico es más eficaz para aumentar la concentración de 25(OH)D en más de 40 ng/ml y si esta intervención resultó segura. Para el estudio fueron incluidos 640 pacientes con niveles plasmáticos de este compuesto menores de 30 ng/ml, evaluados después de 12 a 48 meses del trasplante. El diseño del estudio VITALE es prospectivo, multicéntrico, a doble ciego, aleatorizado y de grupos paralelos. Los pacientes recibirán 100 000 UI de colecalciferol, por vía oral, cada 2 semanas, durante 2 meses y, luego, una vez por mes, durante 22 meses o, bien, 12 000 UI del mismo agente, cada 2 semanas, por 2 meses, seguidos por la misma dosis, una vez por mes, durante 22 meses. El tratamiento se interrumpirá en sujetos con hipercalcemia grave, hiperfosfatemia o aumento sustancial en la excreción urinaria de calcio. Se permitirá la administración de fármacos necesarios para evitar el rechazo del trasplante, pero no de compuestos que puedan contener vitamina D. Se registrará la información clínica, demográfica y biológica antes del estudio y el nivel de consumo diario de calcio. Se determinarán los niveles de 25(OH)D en cinco oportunidades durante el seguimiento y al finalizar el estudio, y se utilizará el método de radioinmunoensayo. Para el análisis estadístico se utilizarán métodos descriptivos, curvas de Kaplan-Meier, modelos de Cox, pruebas de chi al cuadrado o de Fisher, análisis de variancia y pruebas de log-rank o de Gray.

La intoxicación por vitamina D es poco frecuente si sus niveles no exceden los 150 ng/ml; no parece haber diferencias en la seguridad en pacientes con enfermedad renal en comparación con el resto de la población. Se estima que la administración de 100 000 UI de colecalciferol una vez por mes es útil para mantener las concentraciones de 25(OH)D entre 30 y 80 ng/ml, por lo que esta dosis fue la evaluada en el estudio VITALE. Al momento del presente estudio (noviembre de 2014), los autores estimaron que esta estrategia resultaría eficaz para que la tasa de eventos adversos se redujera en hasta el 40%. Así, concluían que la vitamina D parece desempeñar un papel importante en varios sistemas relevantes en la atención de los pacientes que recibieron trasplantes renales, además de los efectos clásicos sobre la salud ósea y el metabolismo mineral. 
El objetivo del estudio VITALE fue evaluar que en pacientes sometidos a trasplante renal, la administración de dosis altas de vitamina D, sin inducir reacciones adversas, tiene efecto sobre la reducción del riesgo de patología extra ósea.