Resúmenes amplios

LACOSAMIDA Y LEVETIRACETAM EN CONVULSIONES SIN CONTROL ADECUADO


Boston, EE.UU.
La combinación de levetiracetam y lacosamida es eficaz y bien tolerada en pacientes en los que fracasó la monoterapia con dosis bajas de levetiracetam para el control adecuado de las convulsiones y podría asociarse con menos efectos adversos en comparación con el aumento de la dosis de un único compuesto.

Clinical Neuropharmacology 39(3):128-131

Autores:
Lee JW, Alam J, Pennel PB

Institución/es participante/s en la investigación:
Harvard Medical School

Título original:
Open Label Trial of Add on Lacosamide Versus High Dose Levetiracetam Monotherapy in Patients With Breakthrough Seizures

Título en castellano:
Ensayo Abierto sobre el Agregado de Lacosamida frente a la Monoterapia con Dosis Altas de Levetiracetam en Pacientes con Convulsiones sin Control Adecuado

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.6 páginas impresas en papel A4

Introducción y métodos 

Las convulsiones de aparición reciente suelen tratarse con monoterapia con anticonvulsivantes en dosis bajas, pero cuando siguen sucediéndose los episodios a pesar de esta estrategia, las dosis se aumentan hasta que logran el control adecuado del cuadro, hasta alcanzar los máximos niveles terapéuticos plasmáticos o hasta que el paciente presente efectos adversos intolerables. Si las convulsiones son refractarias al tratamiento se suele repetir este modelo con la monoterapia con otros fármacos, antes de considerar el tratamiento combinado, pero esta conducta podría no ser adecuada cuando las convulsiones no ceden luego del uso de dosis bajas de levetiracetam. La curva de dosis y eficacia de este fármaco es poco marcada y se ha probado que es seguro para usar en combinación con otros anticonvulsivantes, por lo que el agregado de dosis bajas de otro anticonvulsivante parece una alternativa adecuada al incremento de las dosis de levetiracetam en casos refractarios.  

El objetivo del presente estudio abierto fue evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia del agregado de dosis bajas de lacosamida al levetiracetam (también usado en dosis bajas) en comparación con el empleo de dosis mayores de levetiracetam en pacientes con convulsiones mal controladas, en tratamiento únicamente con dosis bajas de levetiracetam.

 

Métodos

En el grupo de tratamiento combinado se incluyeron pacientes mayores de 18 años, con epilepsia (diagnosticada por especialistas por la presencia de 2 crisis focales o más, o una única crisis con datos clínicos o de métodos complementarios con alto riesgo de recurrencia), en quienes fracasó la monoterapia estable con levetiracetam en dosis bajas (< 1500 mg diarios por al menos 2 semanas). El fracaso se estableció ante la aparición de convulsiones a pesar del tratamiento.  

Fueron excluidos los individuos con diagnóstico presuntivo de convulsiones psicógenas, las embarazadas o las mujeres en período de lactancia, los pacientes con contraindicaciones para el uso de lacosamida, el antecedente de tratamiento con múltiples fármacos o el fracaso del uso previo de compuestos de este grupo; los individuos con psicosis o riesgo de suicidio, los pacientes expuestos a estimuladores del nervio vago, los individuos con lesiones cerebrales progresivas, epilepsia generalizada primaria, inestabilidad de la presión arterial, niveles de depuración de creatinina < 50 ml/minuto o con antecedentes de reacciones anafilácticas o eritema relacionado con anticonvulsivantes, y los pacientes con convulsiones atribuibles a factores desencadenantes determinados.

La información se tomó de registros electrónicos. Como cohorte de comparación se tomaron pacientes en los que se había aumentado la dosis de levetiracetam en al menos 500 mg diarios con respecto a los niveles iniciales y aquellos que habían sido seguidos por al menos 6 meses. Los pacientes del primer grupo recibieron 50 mg de lacosamida dos veces por día, durante una semana, y, luego, el doble de la dosis, sumado al esquema habitual de levetiracetam. Los pacientes fueron evaluados después de 6 semanas de la titulación; luego, una vez por mes, por teléfono, y, personalmente, luego de 6 meses. En ambos grupos se registraron los efectos adversos y las dosis diarias definidas al finalizar el estudio.

El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes que lograron la ausencia de convulsiones dentro de los 6 meses.

Para el análisis estadístico se utilizó la prueba de chi al cuadrado y la de Fisher y el método de regresión de Cox.

 

Resultados 

Se incluyeron 20 pacientes en el grupo expuesto a la combinación de fármacos (uno se perdió en el seguimiento y fue excluido del análisis, y otro abandonó por problemas personales) y el grupo de monoterapia estuvo conformado por 81 sujetos (22 fueron excluidos por intolerancia al fármaco, 11 por falta de eficacia, 7 por el uso inicial de dosis altas de levetiracetam y 5, por el inicio del tratamiento con la combinación de fármacos ante el fracaso de la monoterapia). No se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la edad, el sexo, el tipo de convulsiones o la etiología de la epilepsia.

En 9 de los 19 pacientes del grupo de la combinación de anticonvulsivantes no se detectaron convulsiones después de 6 meses, en comparación con 15 de los 36 de la otra cohorte (hazard ratio: 0.76; intervalo de confianza del 95%: 0.35 a 1.65; p = 0.49, a favor del tratamiento con la combinación); es decir que el tratamiento combinado no fue significativamente más efectivo que la monoterapia con dosis elevadas de levetiracetam. Once y 26 sujetos de ambos grupos informaron efectos adversos; en el grupo tratado con monoterapia, la incidencia de irritabilidad o depresión fue significativamente mayor (33.3% en comparación con 5.9% en los sujetos tratados con la combinación de anticonvulsivantes; p = 0.048).

La media de la dosis inicial de levetiracetam fue de 1316 ± 247 mg/día en los pacientes que recibieron ambos compuestos y de 1179 ± 418 mg/día en los asignados solo a levetiracetam, en tanto que la dosis en el grupo de monoterapia, al finalizar el estudio, fue de 1986 ± 715 mg diarios. Diez sujetos expuestos al tratamiento combinado decidieron continuar con este esquema luego del final del estudio, 4 cambiaron a otros esquemas de múltiples fármacos, 3 requirieron el aumento de la dosis de alguno de los compuestos, 1 pasó a la monoterapia con otro anticonvulsivante y 1 cambió de lacosamida a otro fármaco, por causas económicas.

 

Discusión

En el presente ensayo clínico abierto se evaluó la viabilidad y el efecto del uso de lacosamida en dosis bajas como adyuvante, en comparación con el aumento de la dosis del levetiracetam, en pacientes en los que no era eficaz la monoterapia con dosis bajas de este último fármaco para controlar las convulsiones. La combinación de anticonvulsivantes fue bien tolerada y tan eficaz como la monoterapia con levetiracetam, por lo que la primera podría representar una alternativa adecuada para evitar el uso de dosis mayores de este compuesto. El uso de fármacos con distinto mecanismo de acción podría evitar efectos adversos relacionados con efectos aditivos, y es posible que exista sinergia entre distintos anticonvulsivantes. La combinación de fármacos no se asoció con mayor eficacia, posiblemente por la gran dificultad para el control de las convulsiones en la presente cohorte, y los efectos adversos asociados con esta estrategia fueron, en general, leves. Más de la mitad de los pacientes decidió continuar con este esquema luego del final de la investigación. Uno de los beneficios del uso de dosis bajas de levetiracetam es la menor incidencia de irritabilidad o depresión, efectos adversos asociados con las dosis mayores de este fármaco. 

Algunas de las limitaciones de este estudio fueron el uso de una cohorte histórica que empleó monoterapia en dosis altas, en la que la información clínica se obtuvo de la historia clínica electrónica (por lo que sería necesario incluir controles prospectivos), el menor nivel de detalle sobre los efectos adversos en este grupo, la falta de medición de la frecuencia basal de convulsiones (necesaria para el cálculo de la reducción en el número de convulsiones y la respuesta en cuanto a la menor frecuencia de las crisis), la posibilidad de que ciertos pacientes expuestos a la combinación de fármacos pueden haber respondido a la lacosamida más que a la combinación y la falta de capacidad de generalizar los resultados a otras combinaciones de anticonvulsivantes.

 

Conclusión

Los autores concluyen que la combinación de levetiracetam y lacosamida es eficaz y bien tolerada en pacientes en los que fracasó la monoterapia con dosis bajas de levetiracetam para controlar adecuadamente las convulsiones. El tratamiento con múltiples anticonvulsivantes en dosis bajas parece adecuado en estos casos y podría asociarse potencialmente con menos efectos adversos en comparación con el aumento de la dosis de un único compuesto. En el presente estudio se halló que la combinación es similar a las dosis altas de levetiracetam en cuanto a la eficacia, pero presenta menor riesgo de exacerbación de los trastornos del estado de ánimo.

 

 

 

 

 



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