Introducción 

Se estima que 44 millones de personas a nivel mundial presentan demencia, y este número será cada vez mayor; la enfermedad de Alzheimer (EA) representa la mayor proporción de casos de este trastorno. El hidrocloruro de donepecilo fue aprobado en Japón en 1999 como el primer fármaco para tratar la EA, puesto que se observó que podía reducir la progresión de los síntomas de demencia en sujetos con enfermedad en estadios leves y moderados. El uso de 10 mg diarios de este compuesto fue aprobado posteriormente para individuos con EA grave, por lo que el donepecilo es utilizado para tratar esta afección en todos sus estadios.

Existen pocos estudios a largo plazo en los que se hayan seguido muchos pacientes con EA tratados con donepecilo, por lo que hay poca información sobre los cambios en las actividades de la vida diaria con pruebas de estadificación funcional (Functional Assessment Staging Test [FAST]) asociados con el tratamiento. La realización de estas pruebas podría ofrecer información importante no sólo para los pacientes sino para sus cuidadores, sus familias y los médicos, puesto que puede ayudar a guiar el tratamiento y preparar para las complicaciones que aparecerán en el futuro. Se realizó un estudio a largo plazo con 10 000 pacientes con EA tratados con donepecilo y seguidos por 48 meses; se presentan en este artículo los resultados preliminares relacionados con cambios en el estado de la enfermedad y la seguridad del tratamiento durante hasta 24 meses.

Métodos

Se incluyeron pacientes con EA diagnosticados mediante la Cuarta Edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales con demencia de gravedad leve o moderada (FAST 4 y 5, respectivamente). Los individuos recibieron inicialmente 3 mg de donepecilo por día las primeras 1 o 2 semanas, y luego la dosis se incrementó a 5 mg diarios; en sujetos con EA grave se utilizaron dosis de 10 mg, luego de que hubieran recibido 5 mg diarios por al menos 4 semanas (con ajuste de las dosis según los síntomas a discreción del médico). Si en algún momento del tratamiento los pacientes suspendían el fármaco por 3 semanas o más se los retiraba del estudio.

Se registró el inicio de la enfermedad, las complicaciones, el uso concomitante de medicación y el requerimiento de servicios en el hogar o de cuidados a largo plazo. Se evaluó la eficacia del donepecilo mediante el sistema FAST (utilizado al inicio del tratamiento y tras 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42 y 48 meses) y otras dos escalas (Mini-Mental State Examination o MMSE y Hasegawa’s Dementia Scale-Revised o HDS-R). Se registraron todos los efectos adversos, incluidos los cambios en el examen físico, que aparecieron durante el tratamiento (excepto la exacerbación de los síntomas, considerada parte de la progresión de la enfermedad). Se llevaron a cabo evaluaciones de la función cognitiva 12 semanas después del inicio del ensayo y en todos los momentos en los que se realizó la prueba FAST. Se efectuó un análisis de regresión logística multivariada para determinar la mejoría y el mantenimiento o la exacerbación de los síntomas tras 24 meses de tratamiento, y pruebas de la t para evaluar los cambios en la función cognitiva en distintos momentos. Para el análisis multivariado se consideraron significativos valores de p < 0.1.

Resultados

Se incluyeron pacientes de 1798 instituciones; de 3964 informes de casos se excluyeron 102 para el análisis de seguridad (por información duplicada, falta de seguimiento o errores en la inclusión o evaluación de seguridad) y otros 681 fueron excluidos del análisis de eficacia por falta de información sobre este parámetro, y 6 más por el uso de donepecilo para tratar otros cuadros; luego de 12, 18 y 24 meses había información disponible de 2965, 2465 y 1427 casos, en ese orden (el resto abandonó el tratamiento). En total se consideraron 3861 individuos en el grupo evaluado para la seguridad y 3176 para el análisis de eficacia. La proporción de mujeres fue mayor en comparación con los hombres (67.0% contra 33.0%, respectivamente) y la media de edad fue de 80.2 años. El 71.3% de los individuos presentaba demencia FAST 4, mientras que los restantes se clasificaron como FAST 5.

Tras 6, 12, 18 y 24 meses de tratamiento se observó mejoría en los puntajes de FAST en el 14.3%, 18.5%, 19.1% y 19.4%, respectivamente. Los porcentajes correspondientes a los individuos que presentaron deterioro en los puntajes de FAST fueron, en el mismo orden, 8.9%, 17.0%, 20.5% y 25.2% de los pacientes. El porcentaje de individuos con mantenimiento o mejoría del estadio FAST con respecto al inicio del estudio fue del 91.1%, 83.0%, 79.5% y 74.8% en esos momentos, respectivamente. En el análisis de regresión logística multivariada se identificaron como variables relacionadas con la mejoría y el mantenimiento o la exacerbación del puntaje FAST el nivel de independencia en la vida diaria del anciano con demencia (p < 0.001), la duración de la enfermedad (p = 0.059) y la categoría del requerimiento de cuidados a largo plazo (p = 0.144). Esta última variable fue excluida como factor por la falta de significación estadística y la similitud con la primera dimensión. También se incluyeron dentro del modelo el sexo, la edad de inicio del trastorno y la presencia de ciertas complicaciones (hipertensión arterial, hiperlipidemia como anomalía en el metabolismo de los lípidos, y diabetes) y nuevamente las variables relacionadas con la mejoría y el mantenimiento o la exacerbación de FAST fueron el nivel de independencia (p = 0.001) y la duración de la enfermedad (p = 0.005). En cuanto a las otras dos escalas utilizadas para evaluar la función cognitiva, MMSE y HDS-R, se detectó mejoría significativa tras 12 semanas y 6 meses, mantenimiento de los puntajes luego de 12 y 18 meses y deterioro significativo tras 24 meses. Algunos efectos adversos detectados frecuentemente fueron menor apetito, náuseas, agitación, diarrea, vómitos y mareos.

Discusión y conclusiones

En pacientes con EA sin tratamiento con donepecilo se estima que la enfermedad progresa de gravedad leve a moderada (de FAST 4 a FAST 5) en 24 meses, y de moderada a grave (FAST 6) en 18 meses. En el presente estudio no se incluyeron pacientes no expuestos a este fármaco, por lo que no fue posible comparar el tratamiento con un grupo control, pero en el 75% de los individuos se observó mantenimiento o mejoría en los estadios FAST durante los primeros 24 meses del protocolo, lo que indica que el donepecilo es eficaz para enlentecer la progresión de la enfermedad. Los factores relacionados en forma significativa con la mejoría y el mantenimiento o la exacerbación de los puntajes FAST tras 24 meses fueron el nivel de independencia en la vida diaria de ancianos con demencia y la duración de la enfermedad. Si bien la diabetes, la hiperlipidemia y la hipertensión arterial se asociaron previamente con la aparición del trastorno, no fueron identificados como factores relacionados en el presente análisis preliminar. Los autores consideran que sería importante evaluar si estas complicaciones eran estables o no, más allá de su ausencia o presencia. 

Existen informes sobre la mejoría transitoria en la función cognitiva en las primeras 12 semanas luego del inicio del tratamiento con donepecilo, con deterioro posterior progresivo (hasta 3 puntos menos en la Mini-Mental State Examination por año). En el presente estudio la reducción de la función cognitiva fue mucho menor de la informada previamente en individuos no tratados. La incidencia de efectos adversos farmacológicos en este ensayo fue del 7.5% tras 24 meses, menor de la informada en un trabajo previo de 24 semanas, otro de 52 semanas y un estudio de vigilancia posterior a la comercialización (10.3%, 27.3% y 10.7%, respectivamente). Es posible que este fenómeno se deba a la mejor comprensión actual de los cuidados médicos y de enfermería que requieren estos pacientes, además de los tratamientos no médicos disponibles.

Los autores concluyen que éste es el estudio prospectivo más grande de individuos japoneses con EA, y refleja la realidad de la práctica clínica diaria.