Introducción 

La disfunción renal leve y la microalbuminuria representan factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) aterosclerótica, como infarto agudo de miocardio (IAM) y accidente cerebrovascular (ACV). En este contexto, la detección y el abordaje apropiados de los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) son fundamentales para evitar su aparición y la progresión a la enfermedad renal en estadio terminal (ERET); de hecho, la progresión de la ERC a menudo se asocia con un mayor riesgo de ECV.

La proteinuria y la albuminuria son factores de riesgo de ECV; cuanto mayor es la gravedad de estos trastornos, más elevado es el riesgo de ECV. La introducción de nuevas estatinas, de potencia elevada, permite el control adecuado de la dislipidemia, incluso, en los pacientes con ERC; sin embargo, los efectos de estos fármacos sobre la función renal se conocen poco.

El objetivo del presente trabajo fue determinar la eficacia hipolipemiante y los efectos renales de la rosuvastatina, en comparación con la pitavastatina, en pacientes con dislipidemia y ERC.

Pacientes y métodos

El estudio, de diseño prospectivo, abierto y aleatorizado, se llevó a cabo en una única institución en el transcurso de 12 meses. Los 134 participantes con dislipidemia fueron asignados al tratamiento con rosuvastatina en dosis de 2.5 mg por día, o con pitavastatina en dosis de 1 o 2 mg. Los enfermos presentaban niveles de colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad (LDLc) > 100 mg/dl y ERC, es decir, índice de filtrado glomerular (IFG) estimado < 60 ml/min/1.73 m², cociente urinario de albúmina y creatinina (UACR por su sigla en inglés) de 30 o superior o ambos. Se excluyeron los pacientes de menos de 20 años o de más de 80 años, los sujetos con IFG < 30 ml/min/1.73 m² o niveles séricos de triglicéridos en ayunas ≥ 400 mg/dl, los enfermos con antecedentes de hipersensibilidad a las estatinas o que recibieron tratamiento con estos fármacos en los 3 meses previos al estudio, los sujetos con hipertensión arterial no controlada y los pacientes con diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2 no controlada. Tampoco se incluyeron enfermos que habían presentado IAM o ACV en los 3 meses anteriores, los pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase funcional III o IV de la New York Heart Association) o con enfermedad hepática activa, entre otros criterios de exclusión.

El tratamiento hipolipemiante se indicó con el objetivo de lograr niveles de LDLc < 100 mg/dl; en los enfermos con respuesta inadecuada a la dosis inicial, las dosis de rosuvastatina y de pitavastatina pudieron aumentarse a 5 mg y 2 mg, respectivamente. En el proceso de aleatorización se cuidó de que la distribución de los enfermos entre los grupos fuera homogénea en cuanto a la edad, el sexo, los niveles séricos de creatinina, y la presencia o la ausencia de diabetes.

A los 6 y 12 meses de tratamiento se determinaron los cambios en los niveles séricos de los lípidos (colesterol total, colesterol unido a las lipoproteínas de alta densidad [HDLc], triglicéridos, lipoproteínas de baja densidad modificadas por malondialdehído [MDA-LDL] y colesterol no unido a las lipoproteínas de alta densidad [colesterol no HDL]); de los parámetros de función renal (creatinina sérica, IFG, UACR, cistatina C); y de la concentración de la proteína C-reactiva ultrasensible (PCRus) y de la hemoglobina glucosilada (HBA1c). Se analizó el porcentaje de pacientes que lograron los objetivos de LDLc (< 100 mg/dl) a los 6 y 12 meses, la seguridad de los fármacos y el costo de la medicación necesaria para disminuir los niveles de LDLc en 10 mg/dl.

Las determinaciones bioquímicas se realizaron con los procedimientos convencionales; los niveles de LDLc se estimaron con la fórmula de Friedewald en los enfermos con valores de triglicéridos < 400 mg/dl. Los niveles séricos de MDA-LDL se conocieron por medio de enzimoinmunoanálisis (ELISA), en tanto que la concentración de cistatina C y PCR-us se determinó con inmunoanálisis y aglutinación de partículas de látex, respectivamente. Para cada grupo de tratamiento se valoró el porcentaje de enfermos que lograron niveles de LDLc < 100 mg/dl; el costo de la medicación requerida para descender la concentración de LDLc en 10 mg/dl se calculó a partir del número de días de tratamiento y el precio del fármaco (en abril de 2012), en dólares. Para el IFG se consideraron los niveles de cistatina C y de creatinina en el suero.

Las comparaciones entre los grupos se realizaron con pruebas de la t, de la chi al cuadrado, de Fisher o de Wilcoxon, según el caso. Los valores del IFG se expresaron en mediana, con rango intercuartílico (RIC), y se compararon con pruebas de la U de Mann-Whitney o de Wilcoxon. Mediante modelos de regresión múltiple se identificaron los factores que afectan el IFG.

Resultados

Al comienzo, 68 fueron asignados a 2.5 mg de rosuvastatina, y 66, a 1 mg de pitavastatina. La dosis de ambos agentes pudo duplicarse en los sujetos que no lograron niveles de LDLc < 100 mg/dl. Las características de los enfermos, en cuanto a la edad, el sexo, el tabaquismo, el índice de masa corporal, la presencia de diabetes, la medicación concomitante y los parámetros bioquímicos, fueron semejantes en los 2 grupos. Los niveles séricos basales de LDLc fueron de 140.6 mg/dl en el grupo de rosuvastatina y de 138.5 mg/dl en el grupo de pitavastatina; en el mismo orden, el IFG fue de 66 y 68.2 ml/min/1.73 m², en tanto que el UACR fue de 612.98 y 518.36, respectivamente.

En comparación con la pitavastatina, la rosuvastatina se asoció con mejoras significativas en los niveles de LDLc, MDA-LDL y colesterol no HDL al sexto mes; todas las variables lipídicas mejoraron sustancialmente a los 12 meses de comenzado el tratamiento con rosuvastatina. La rosuvastatina fue superior en eficacia a la pitavastatina para mejorar el perfil de lípidos en los enfermos con dislipidemia y ERC.

Al año de terapia, el UACR mejoró considerablemente más en los enfermos asignados a rosuvastatina, en comparación con los tratados con pitavastatina (-50.4%, respecto de -31.6%; p = 0.0277). Ninguna de las estatinas utilizadas ejerció efectos adversos sobre la función renal en los sujetos con dislipidemia y ERC.

El IFG promedio, el IFG estimado a partir de la cistatina y el IFG estimado a partir de la creatinina mejoraron considerablemente desde el inicio hasta el año de tratamiento en el grupo de rosuvastatina, no así en los enfermos asignados a pitavastatina; sin embargo, no se deterioró en ningún paciente. Aunque los porcentajes de cambio en el IFG fueron más importantes en el grupo de rosuvastatina, las diferencias no fueron significativas.

Los modelos de regresión de variables múltiples revelaron que el porcentaje de cambio en el colesterol total (β = 0.2296; p = 0.0112), el tabaquismo (β = 0.1927; p = 0.0224) y los niveles de HbA1c (β = -0.1606; p = 0.0585) fueron factores que influyeron significativamente sobre el IFG. La edad ejerció efectos significativos en los 2 grupos, pero en dirección opuesta (rosuvastatina; β = 0.3162; p = 0.0069; pitavastatina, β = -0.2809; p = 0.0235). El porcentaje de cambio en el colesterol total y el tabaquismo fueron significativos en la totalidad de la cohorte, pero no en cada uno de los grupos.

A los 12 meses de terapia, la rosuvastatina indujo modificaciones sustancialmente más favorables de la PCRus, en comparación con la pitavastatina (-45.3% y -15.9%; p = 0.0030); ambas estatinas se asociaron con efectos antiinflamatorios. No se observaron correlaciones importantes entre los cambios en la PCRus, el IFG y la proteinuria.

A los 12 meses de tratamiento, los niveles de HbA1c solo mejoraron, de manera considerable, en los enfermos asignados a rosuvastatina; no obstante, ningún fármaco ejerció efectos adversos sobre el metabolismo de la glucosa (cambio de 5.87 a 5.74 en el grupo de rosuvastatina; p = 0.0043; cambio de 5.89 a 5.82 en el grupo de pitavastatina; p = 0.5202).

Con la finalidad de conocer la posible influencia de la medicación antidiabética, los enfermos se clasificaron según presentaran o no diabetes y, en un paso posterior, el porcentaje de cambio en los niveles de HbA1c se determinó en los pacientes no diabéticos (n: 41 y 34 en los grupos de rosuvastatina y de pitavastatina, respectivamente). Las mejoras fueron mucho más importantes en el grupo de rosuvastatina a los 6 meses, pero dejaron de serlo a los 12 meses (-0.7%, respecto de -1.5%; p = 0.0016; -0.7%, en comparación con 0.6%; p = 0.1029, respectivamente). Ningún enfermo presentó diabetes de diagnóstico reciente durante la investigación, de modo que ninguna de las estatinas analizadas afectaría desfavorablemente el metabolismo de la glucosa en los enfermos con ERC y dislipidemia.

El porcentaje de enfermos que alcanzaron los niveles buscados de LDLc (< 100 mg/dl) fue significativamente más alto en el grupo de rosuvastatina al sexto mes (88.2%, respecto de 71.2%; p = 0.0177), pero no al año de tratamiento (88.2% y 77.3% en el mismo orden; p = 0.1114).

El costo de la medicación necesaria para disminuir los niveles de LDLc en 10 mg/dl fue considerablemente inferior en el grupo de rosuvastatina (2.5 mg), en comparación con el tratamiento con una dosis promedio de pitavastatina de 1.4 mg; p = 0.0116). Por lo tanto, la rosuvastatina sería una opción farmacológica más rentable para el control de los lípidos en los pacientes con dislipidemia y ERC.

No se registraron efectos adversos en ningún enfermo; los 2 fármacos se toleraron bien.

Discusión

En el presente trabajo se compararon los efectos de 2 estatinas potentes en pacientes con ERC y dislipidemia. Tanto la pitavastatina como la rosuvastatina ejercieron efectos favorables sobre todos los parámetros lipídicos. En este sentido, cabe destacar las diferencias en la disminución de la fracción MDA-LDL, un marcador indirecto de las partículas de baja densidad oxidadas y del LDLc, un fenómeno que sería particularmente importante en la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares. Aunque la incidencia de estos eventos no fue un criterio de valoración en el presente estudio, en 3 trabajos previos aleatorizados, el tratamiento con 40 mg diarios de pravastatina se asoció con una reducción de los eventos cardiovasculares en 23% a 28%, respecto del placebo. En otros estudios que compararon los efectos de la terapia con simvastatina (40 mg) o atorvastatina (10 mg) respecto del placebo en sujetos con ERC leve, se observaron reducciones de la incidencia de eventos cardiovasculares del 28% y el 39%, respectivamente. La información en conjunto sugiere que el descenso del LDLc en los enfermos con ERC sería importante para la prevención de ese tipo de eventos. El análisis económico mostró ventajas a favor del tratamiento con rosuvastatina; este aspecto es de mayor importancia si se tiene en cuenta que la terapia con estatinas a menudo debe mantenerse por períodos prolongados.

El tratamiento con estatinas no se asoció con agravamiento de la función renal; en un estudio previo se sugirió que podrían incrementar el IFG mediante los efectos favorables del descenso del LDLc sobre las variables renales hemodinámicas, la función del endotelio, el reclutamiento de los monocitos, la proliferación de las células mesangiales, la acumulación de la matriz mesangial, el sistema inmunitario y la inflamación. A diferencia de otros estudios, en la presente investigación, el tratamiento con pitavastatina no se asoció con efectos protectores renales. Una ventaja del presente estudio fue la estimación del IFG sobre la base de los niveles de cistatina C y creatinina, ya que la utilización simultánea de ambas mediciones podría ser de mayor utilidad para conocer la relación entre la función renal y el riesgo de mortalidad y de ERET.

Conclusión

Los resultados del presente estudio indican que el tratamiento con 2.5 mg diarios de rosuvastatina supera en eficacia a la administración de 1 mg y 2 mg de pitavastatina, en cuanto a los efectos hipolipemiantes, sin afectar la función renal. Asimismo, de acuerdo con el análisis de rentabilidad, la rosuvastatina sería una opción más favorable para el control de la dislipidemia y la protección de la función renal.