Introducción y objetivos

Los trastornos bipolares (TBP), que se estima que afectan al 2.5% de los adultos en los Estados Unidos, son enfermedades mentales crónicas y discapacitantes en adultos jóvenes, de gravedad variable, con riesgo de suicidio y con alto porcentaje de otras afecciones mentales concurrentes.

Los síntomas depresivos son comunes en los pacientes con TBP y contribuyen en gran parte a su discapacidad. Aunque existen numerosos fármacos aprobados para el tratamiento de la manía en los TBP, hay actualmente solo 3 tratamientos aprobados para los episodios depresivos en los TBP: la quetiapina, la combinación olanzapina/fluoxetina y la lurasidona. El armodafinilo (R-modafinilo) está aprobado para el tratamiento de la somnolencia excesiva en el trastorno por trabajo nocturno, en la narcolepsia y en el síndrome de apnea obstructiva del sueño. Un estudio preliminar mostró que el armodafinilo mejoraba también los síntomas depresivos en el TBP tipo I (TBP-I), en comparación con un placebo.

El objetivo del presente estudio de fase III fue evaluar la eficacia y la seguridad del armodafinilo como fármaco complementario del tratamiento de episodios depresivos mayores en adultos con TBP-I.

Pacientes y métodos

Se trató de un estudio multicéntrico de fase III, de 8 semanas de duración, aleatorizado, de grupos paralelos, con doble enmascaramiento, con dosis fija y controlado con placebo, para evaluar la efectividad y la seguridad del armodafinilo en dosis de 150 mg/día en adultos con TBP-I y cuadro depresivo mayor tratado con medicación de control. El estudio se llevó a cabo en 70 centros médicos de 10 países y el protocolo de investigación fue aprobado por los comités institucionales de ética. Los pacientes firmaron un consentimiento informado antes de ingresar al estudio.

Participaron pacientes de entre 18 años y 65 años con TBP-I, que presentaban episodios depresivos mayores de acuerdo con los criterios de la Structured Clinical Interview para los trastornos del eje I del DSM-IV (SCID-CT). Los pacientes debían haber presentado entre uno y 6 episodios depresivos en el año previo al estudio. La medicación de mantenimiento, indicada pr episodios previos de manía o mixtos, debía estar en dosis estables. Los fármacos incluían litio, ácido valproico, aripiprazol, olanzapina, lamotrigina, risperidona y ziprasidona. Se admitieron ajustes de la dosis para el litio y para el ácido valproico.

Los pacientes debían tener un puntaje ≥ 13 en la escala 16-item Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Clinician Rated (QIDS-C₁₆), un puntaje ≤ 10 en la Young Mania Rating Scale (YMRS) y un puntaje ≤ 16 en la escala Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS).

Se excluyeron los pacientes con un puntaje YMRS ≥ 15, los sujetos con criterios de episodios maníacos o mixtos, los individuos psicóticos y aquellos con otros diagnósticos psiquiátricos. Otros criterios de exclusión fueron la ideación suicida activa, el riesgo de autolesiones, el alcoholismo, la drogadependencia, el tratamiento previo con modafinilo o con armodafinilo y los antecedentes de farmacodermias y de alergias graves.

Los pacientes fueron asignados en forma aleatoria para recibir armodafinilo en dosis de 150 mg diarios o un placebo, en una relación 1:1. El criterio principal de efectividad fue el cambio de puntaje de la escala 30-item Inventory of Depressive Symptomatology-Clinician Rated (IDS-C₃₀) entre el comienzo del estudio y la semana 8. Los criterios secundarios de efectividad fueron los cambios del puntaje en las semanas 1, 2, 4, 6, 7 y 8, la proporción de pacientes con respuesta al tratamiento (> 50% de reducción del IDS-C₃₀), la proporción de individuos con remisión (IDS-C₃₀ ≤ 11), el cambio en el puntaje QIDS-C₁₆ y el cambio en la escala Clinical Global Impressions-Severity of Illness (CGI-S), así como la Global Assessment of Functioning (GAF).

Las evaluaciones de seguridad incluyeron los eventos adversos informados por los participantes, las pruebas de laboratorio, los signos vitales, el ECG y el examen físico. Los exantemas cutáneos, las reacciones de hipersensibilidad, la aparición de ideación suicida, los intentos de suicidio y la aparición de psicosis fueron considerados eventos adversos de especial interés.

Los puntajes fueron analizados con un modelo mixto de mediciones repetidas, con los cambios de puntaje como variable dependiente, y con el grupo de tratamiento, el número de visita, el tratamiento concurrente y la región de procedencia como variables fijas; el paciente fue considerado como una variable aleatoria. Se utilizó una matriz de covarianza desestructurada para la correlación intrapaciente. La comparación estadística principal fue entre el grupo con armodafinilo 150 mg/día y el grupo placebo en la semana 8. Las variables secundarias continuas de eficacia se analizaron con ANOVA. Las variables secundarias categóricas de eficacia se analizaron con la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel.

Resultados

Fueron evaluados 786 pacientes, de los cuáles 433 fueron aleatorizados. El análisis de seguridad incluyó 429 pacientes (placebo, n = 199; armodafinilo 150, n = 201; armodafinilo 200, n = 32). El grupo armodafinilo 200 fue retirado del protocolo, por lo que se informan los análisis de los 2 grupos restantes.

Las características demográficas de los grupos fueron similares, al igual que el tiempo de evolución del episodio depresivo. El 85% de los pacientes con placebo y el 87% de los tratados con armodafinilo recibían una sola medicación de mantenimiento. La medicación (monofármaco) concurrente más utilizada fue el ácido valproico. Los pacientes con armodafinilo 150 mg/día presentaron mejoría de sus síntomas depresivos, en comparación con el grupo placebo. Esta diferencia fue estadísticamente significativa (p = 0.0097). El tamaño del efecto terapéutico (estimado post hoc por la prueba de la d de Cohen) fue 0.28 para el armodafinilo. La proporción  de pacientes con respuesta al armodafinilo fue significativamente mayor que en el grupo con placebo (p = 0.0084). Un porcentaje mayor de pacientes con armodafinilo lograron la remisión en la semana 8, en comparación con el placebo, pero estos valores no alcanzaron significación estadística.

La mejoría en el puntaje QIDS-C₁₆ fue significativamente mayor para los pacientes con armodafinilo que para aquellos con placebo, tanto en la semana 8 (p = 0.0011) como en la visita final (p = 0.0096). En esta última, el 46% de los pacientes del grupo armodafinilo fue catalogado como respondedor, frente al 39% del grupo placebo (p = 0.1636).

Los eventos adversos observados en más del 5% de los pacientes y más frecuentes en el grupo armodafinilo fueron la diarrea (9% frente a 7%) y las náuseas (6% frente a 5%). La ansiedad fue informada en el 4% del grupo armodafinilo y en el 0% del grupo placebo. Los eventos adversos de interés especial (exantemas, reacciones de hipersensibilidad, ideación suicida, intento suicida y psicosis) fueron comunicados por el 4% de los pacientes en el grupo armodafinilo y por el 2% en el grupo placebo. Eventos adversos graves ocurrieron en el 2% del grupo armodafinilo. Un 6% (11/198) de pacientes del grupo armodafinilo y un 4% (7/199) del grupo placebo se retiraron del estudio debido a eventos adversos.

Discusión y conclusiones

El estudio de fase III demostró que el armodafinilo en dosis de 150 mg/día, como tratamiento complementario de la depresión en pacientes con TBP-I, fue superior al placebo para mejorar los síntomas depresivos, aunque el tamaño del efecto fue modesto. Este efecto se observó en la semana 7 de tratamiento. El armodafinilo fue, en general, bien tolerado y no se observaron indicios de empeoramiento en los síntomas de manía, hipomanía, ideación suicida, conductas suicidas, ansiedad o insomnio. La tasa de abandonos del estudio por causa de eventos adversos fue similar entre el armodafinilo y el placebo. No hubo diferencias entre ambos grupos con respecto a los valores de laboratorio y a los resultados del examen clínico de los participantes, aunque los autores recomiendan estudios a más largo plazo para evaluar el efecto del fármaco sobre el aumento del peso corporal. Si bien se observaron aumentos de las transaminasas en el grupo armodafinilo, no se detectaron casos de hepatitis con la dosis de 150 mg/día. Las alteraciones bioquímicas de la función hepática en este estudio no pueden ser separadas de los efectos de los otros fármacos que recibían los pacientes.

Los investigadores señalan entre las fortalezas de la investigación el uso de la escala IDS-C₃₀ para evaluar los síntomas depresivos, una escala validada para los TBP.

Por otro lado, los autores señalan también algunas debilidades del estudio. En primer lugar, se trató de una población heterogénea, debido a la variedad de sus tratamientos de base, algunos de los cuáles pueden tener efectos sobre el TBP. Este factor también podría relacionarse con el pequeño tamaño del efecto encontrado. La exclusión de los pacientes con quetiapina puede ser una limitación al momento de generalizar los resultados. Finalmente, todas las pruebas utilizadas dependieron de un operador subjetivo.

El mecanismo exacto de acción del armodafinilo se desconoce, aunque se postula que la potenciación de la actividad dopaminérgica puede ser el mecanismo por medio del cual el fármaco actúa sobre los síntomas depresivos. Las investigaciones han mostrado que el armodafinilo aumenta las concentraciones de dopamina en el cerebro, se une al transportador de dopamina e inhibe la recaptación de esta sustancia.

En conclusión, en comparación con un placebo, el armodafinilo en dosis de 150 mg diarios mejoró los síntomas depresivos en pacientes con TBP-I cuando se administró como tratamiento complementario.