Introducción

El tratamiento actual de la insuficiencia cardíaca (IC) se centra en la modulación de los mecanismos normales de adaptación, que pueden tornarse perjudiciales con la progresión de la enfermedad. Estos mecanismos incluyen la hiperactividad del sistema simpático y del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), lo cual a su vez conlleva la supresión de los péptidos natriuréticos.

En el estudio PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI [Angiotensin Receptor–Neprilysin Inhibitor] With ACEI [Angiotensin-Converting–Enzyme Inhibitor] to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure), se demostró por primera vez la superioridad de un inhibidor de la neprilisina y receptor de angiotensina (ARNi, por sus siglas en inglés). El sacubitrilo/valsartán obtuvo mejores resultados comparado con el enalapril. El tratamiento con ARNi logra combinar la inhibición del SRAA con un bloqueante de los receptores de angiotensina (valsartán), con el incremento de los péptidos natriuréticos por medio de la inhibición de la neprilisina, una peptidasa responsable de su degradación.

A pesar de los resultados del PARADIGM-HF, no se ha impuesto el uso clínico del sacubitrilo/valsartán debido a la percepción de falta de evidencia. En estudio preclínicos, se ha demostrado que reduce la presión arterial, la hipertrofia, la fibrosis, y el daño isquémico. Sin embargo, es necesario llevar a cabo más investigaciones para dilucidar a fondo sus efectos protectores en la IC.

Las enfermedades cardiovasculares se caracterizan por la alteración de la función vascular y vasodilatación dependiente del endotelio. Esto a su vez se encuentra determinado por la reducción de la biodisponibilidad de óxido nítrico (ON) y un aumento del estrés oxidativo. Es por esto por lo que se considera al endotelio un objetivo terapéutico importante en pacientes con IC. El incremento de la biodisponibilidad del ON produciría beneficios en la salud cardiovascular mediante sus propiedades vasodilatadoras, antiinflamatorias, antiplaquetarias, antiproliferativas y antiapoptóticas, todo lo cual redundaría en una reducción del estrés oxidativo y una mejoría de la contractilidad cardíaca.

En este estudio, los autores sostienen que el tratamiento con un ARNi produce un incremento de la biodisponibilidad del ON, mejora la función vascular, reduce el remodelado ventricular y mejora la función cardíaca.

Métodos

Se utilizaron para los experimentos ratas de laboratorio machos, espontáneamente hipertensas, con edad entre 18 y 20 semanas. Fueron mantenidas en condiciones ambientales y nutricionales estándares. Para crear un modelo de isquemia y reperfusión miocárdica, las ratas fueron anestesiadas, se les realizó una esternotomía, y se ligó la arteria descendente anterior izquierda durante 45 minutos, luego de lo cual la cavidad torácica se volvió a cerrar con suturas. En total, se utilizaron 83 ratas tratadas de esta manera para el análisis. Se separaron en tres grupos de manera aleatoria, para recibir sacubitrilo/valsartán, valsartán o placebo.

Los datos obtenidos de las ratas vivas para evaluar los efectos de los medicamentos fueron los valores de troponina, mediciones ecocardiográficas, mediciones de presión del ventrículo izquierdo con catéter, determinación de péptidos natriuréticos, complacencia vascular y concentración de nitritos en plasma. Las ratas fueron luego sacrificadas, con el fin de obtener el miocardio para su análisis histológico, analizar la actividad de neprilisina en la corteza renal y evaluar la expresión genética del miocardio con técnica de la reacción en cadena de la polimerasa.

Para el análisis estadístico, los valores se presentaron como medias ± error estándar de la media. Las comparaciones se llevaron a cabo con la prueba de análisis de varianza, con la corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples. Se estipuló como significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) se redujo de manera significativa luego de la isquemia y reperfusión en el grupo que recibió placebo, y continuó decreciendo a lo largo del tiempo. También se observó una dilatación progresiva del ventrículo izquierdo.

En las ratas que recibieron sacubitrilo/valsartán o valsartán, se comprobó una mejoría significativa de la función ventricular en comparación con el placebo, y una reducción del diámetro de fin de diástole del ventrículo izquierdo. Entre estos dos grupos no se encontraron diferencias en las primeras 4 semanas de tratamiento.

Entre las 8 y 12 semanas, el grupo de sacubitrilo/valsartán presentó una mejoría sostenida de la función ventricular, mientras que el grupo de valsartán sufrió una reducción de la FEVI con dilatación del ventrículo izquierdo. Tanto la FEVI como los diámetros del ventrículo izquierdo fueron mejores en las ratas tratadas con sacubitrilo/valsartán al compararlas con las que recibieron sólo valsartán o placebo.

La presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo (PFDVI) se incrementó en las ratas que recibieron placebo hasta valores compatibles con la presencia de insuficiencia cardíaca. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán y con valsartán redujeron significativamente la PFDVI a las 12 semanas. Esto sugiere que los dos tratamientos reducen la congestión del ventrículo izquierdo en la insuficiencia cardíaca.

A pesar de que con el valsartán se logró una mejoría de la función cardiovascular, con el agregado de sacubitrilo se produjo una mejoría más sostenida entre las semanas 6 a 12, y se revirtieron los efectos del remodelado ventricular.

La isquemia/reperfusión conllevó un incremento de BNP (péptido natriurético tipo B) tanto a las 8 como 12 semanas. La producción de NT-proBNP (propéptido natriurético tipo B N-terminal) fue menor en el grupo de sacubitrilo/valsartán que en los otros dos grupos. Sin embargo, los valores totales de BNP fueron mayores en este grupo, lo cual se puede atribuir a la inhibición de la neprilisina. Justamente, la actividad de la neprilisina medida en la corteza renal se observó atenuada tanto a las 8 como a las 12 semanas. La concentración de bradicininas no se modificó a las 8 semanas, pero se observó un incremento significativo a las 12 semanas en las ratas que recibieron sacubitrilo/valsartán.

En análisis de la expresión genética no reveló diferencias significativas entre los grupos. Sin embargo, se encontró una tendencia a una disminución de la expresión de los genes de BNP y CNP (péptido natriurético tipo C) con el tratamiento con sacubitrilo/valsartán. Se encontró un incremento de la expresión miocárdica de NPR3, el cual codifica una proteína que degrada los péptidos natriuréticos.

En el análisis histológico, no se observaron diferencias entre los grupos en cuanto a la fibrosis perivascular ni intersticial, aunque en las ratas con tratamiento activo se encontró una reducción de la zona de expansión del borde del infarto.

Al analizar la reactividad vascular de segmentos aórticos, se observó una mejoría con el tratamiento con sacubitrilo/valsartán o valsartán en comparación con placebo, sin diferencias entre las ratas que recibieron tratamiento activo. Al evaluar la distensibilidad vascular in vivo, el sacubitrilo/valsartán logró una mejoría atribuible a una reducción de la presión de pulso. A las 12 semanas, la mejoría se observó tanto con sacubitrilo/valsartán como con valsartán, en comparación con el placebo. Esto se produjo tanto como por una reducción de la presión de pulso como por un incremento del volumen sistólico.

Las mediciones de nitritos en plasma y en miocardio permitieron observar un incremento con el sacubitrilo/valsartán y el valsartán a las 8 semanas, que se mantuvo a las 12 semanas para la terapia combinada. Sólo el sacubitrilo/valsartán incrementó los nitritos miocárdicos a las 12 semanas de tratamiento, lo cual puede ser relevante dados los efectos cardioprotectores del ON.

Discusión

El sacubitrilo/valsartán logró ser aprobado por la Food and Drug Administration en 2015 luego de la publicación del estudio PARADIGM-HF, el cual se detuvo tempranamente por la magnitud del beneficio observado. Muchas sociedades internacionales comenzaron a recomendar su uso en pacientes con insuficiencia cardíaca con reducción de FEVI. Sin embargo, existen pocos datos de estudios preclínicos públicamente disponibles sobre este fármaco. En este trabajo se comparan sus efectos con los del valsartán o placebo en un modelo con animales de insuficiencia cardíaca con FEVI reducida.

Se encontró que el tratamiento con sacubitrilo/valsartán preserva la función estructural del ventrículo izquierdo en comparación con el valsartán. Los efectos fueron similares durante las primeras 4 semanas de tratamiento, pero la mejoría fue más sostenida hasta las 12 semanas con el sacubitrilo/valsartán. En particular mejoraron el diámetro de fin de diástole del ventrículo izquierdo y los índices de relajación isovolumétrica. Esto podría ser explicado por una reducción de la fibrosis, aunque no se pudo demostrar en el análisis histológico.

A pesar de un incremento de los péptidos natriuréticos con el sacubitrilo, los valores de NT-proBNP no aumentaron en igual magnitud, ya que la neprisilina solo degrada al BNP. Los beneficios del BNP están dados por su reducción de la carga hemodinámica, y sus efectos antifibróticos, antihipertróficos y vasodilatadores, entre otros.

La mejoría de la función vascular se observó tanto al estudiar la aorta extirpada como los parámetros in vivo. Tanto el valsartán como el sacubitrilo/valsartán mejoraron la reactividad y distensibilidad vascular.

El óxido nítrico es un mediador y marcador la de función endotelial, y un factor protector conocido en pacientes con insuficiencia cardíaca e infarto de miocardio. Se pudo observar una mayor biodisponibilidad de ON con el tratamiento con sacubitrilo/valsartán y valsartán, ,mediante la determinación de nitrito plasmático y miocárdico. Con el sacubitrilo, los nitritos miocárdicos fueron más elevados, lo cual puede ser relevante para explicar sus efectos cardioprotectores.

Conclusión

Los datos demuestran beneficios sostenidos del sacubitrilo/valsartán en la función del ventrículo izquierdo y en la prevención de la remodelación en un modelo in vivo de insuficiencia cardíaca con FEVI reducida. Algunos de estos efectos pueden estar mediados por la mejoría de la función vascular, lo cual se observó a través de la vasodilatación mediada por el endotelio y la mejoría de la distensibilidad. Además, se comprobó una mayor disponibilidad de ON tanto plasmática como miocárdica, un mecanismo previamente desconocido de los ARNi. Deberían llevarse a cabo más estudios para corroborar estos hallazgos, y evaluar en mayor detalle el papel de los péptidos natriuréticos sobre la regulación del ON y la función vascular.