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flecha_rosa.gif EL DONEPECILO EN LA DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY

Buffalo, EE.UU.


El donepecilo es un fármaco del grupo de los inhibidores de la acetilcolinesterasa, efectivo para el tratamiento de los pacientes con demencia con cuerpos de Lewy, aunque son necesarios nuevos estudios correctamente diseñados y con potencia adecuada.

Drugs of Today 51(10):579-590 Oct, 2015

Autores:
Szigeti K, Hafeez MU

Institución/es participante/s en la investigación:
University at Buffalo

Título original:
Exploring the Role of Donepezil in Dementia With Lewy Bodies

Título en castellano:
El Papel del Donepecilo en la Demencia con Cuerpos de Lewy

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.7 páginas impresas en papel A4
ReSIIC editado en:

Especialidad principalFarmacología
Especialidad principalNeurología

 Geriatría
 Salud Mental

Introducción y objetivos
La demencia con cuerpos de Lewy (DCL) es la segunda forma más frecuente de demencia en los ancianos, después de la enfermedad de Alzheimer. Los estudios necrópsicos sugieren que la DCL constituye entre el 20% y el 30% de todas las demencias degenerativas. Es más frecuente en los hombres y su incidencia aumenta con la edad. La edad promedio de presentación de la DCL son los 75 años. Las características de la DCL incluyen fluctuaciones cognitivas, alucinaciones y signos extrapiramidales, lo que sugiere una degeneración simultánea en múltiples vías neuronales, incluidas la transmisión dopaminérgica y la transmisión colinérgica. Los criterios de un consenso reciente sobre DCL sugieren categorizar las características principales de la enfermedad en 3 grupos. Las características “centrales” incluyen déficits en las funciones visuoespaciales y en las funciones ejecutivas (estadios iniciales) y déficits de la memoria y del lenguaje (estadios avanzados). Las características clínicas “esenciales” incluyen: disminución de la atención y fluctuaciones de la función cognitiva; alucinaciones visuales recurrentes, y signos motores parkinsonianos. Finalmente, las características “sugestivas” de DCL incluyen el trastorno de comportamiento del sueño REM, la sensibilidad a los neurolépticos y la hipocaptación del transportador de dopamina en los ganglios basales. La combinación de demencia con 2 de estas características es congruente con el diagnóstico de DCL. La demencia de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la DCL comparten características clínicas que pueden dificultar su diagnóstico preciso, especialmente al comienzo de los síntomas. El diagnóstico patológico se basa en la presencia de cuerpos de Lewy en el sistema nervioso central (SNC). Las neuroimágenes revelan cambios atróficos globales, con agrandamiento ventricular. La tomografía por emisión de fotón único (SPECT) y la tomografía por emisión de positrones (PET) pueden aumentar la especificidad del diagnóstico al demostrar cambios funcionales característicos. Varios estudios, en los últimos años, han demostrado el beneficio de los inhibidores de la acetilcolinesterasa (iAChE) sobre los síntomas cognitivos, sobre los síntomas conductuales y sobre la progresión de la DCL. Estos fármacos bloquean en forma reversible la actividad hidrolítica de la acetilcolinesterasa (AChE) y aumentan la disponibilidad de acetilcolina. Los estudios neuropatológicos demuestran que la neurotransmisión colinérgica está más alterada en la DCL que en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, a pesar de la relevancia de los iAChE, no hay aún fármacos de este tipo aprobados para el tratamiento de la DCL. Se han publicado estudios controlados pequeños que han informados resultados favorables con el uso de iAChE, como la rivastigmina, la galantamina y el donepecilo. El objetivo de los autores de esta revisión fue resumir la bibliografía existente sobre la utilización de donepecilo en la DCL.

Farmacología y farmacocinética del donepecilo
El donepecilo es una sal hidroclorada de la piperidina, que actúa a nivel central como un inhibidor no competitivo y reversible de la AChE, la enzima que produce la hidrólisis del neurotransmisor acetilcolina en las sinapsis nerviosas. Los pacientes con DCL tienen niveles disminuidos de acetilcolina, lo que deprime la transmisión colinérgica. El donepecilo, al bloquear la actividad hidrolítica de la AChE, aumenta la concentración de acetilcolina en las sinapsis nerviosas. El fármaco tiene mayor especificidad que otros iAChE y actúa principalmente en el SNC, lo que disminuye sus efectos sistémicos. Los estudios en modelos con animales han mostrado la capacidad del donepecilo para revertir los estados de hipofunción colinérgica cerebral. El donepecilo se absorbe en el intestino entre 3 y 5 horas después de su ingesta. La absorción no es afectada por la presencia de alimentos. La edad avanzada disminuye la absorción y prolonga el tiempo para lograr la concentración pico. Presenta una alta unión a proteínas plasmáticas (alrededor del 96%). El fármaco es metabolizado extensamente por un efecto de primer paso, principalmente por las enzimas CYP2D6 y CYP3A4. Uno de sus metabolitos (el 6-O-desmetil donepecilo) tiene una actividad similar al compuesto madre. La depuración del donepecilo se hace a través del riñón y es independiente de la dosis administrada. La vida media está entre 60 y 90 horas y se prolonga aún más en la población anciana. El donepecilo se ve relativamente poco afectado por la disfunción hepática o renal.

Estudios clínicos
Los autores realizaron una revisión sistemática de estudios publicados hasta 2015, sobre el efecto del donepecilo en pacientes con DCL. La búsqueda se realizó en las bases PubMed, Google Scholar y Medline. Se recuperaron 2 estudios controlados con placebo y con doble enmascaramiento (en fase II y en fase III), 2 ensayos abiertos de extensión y 13 investigaciones con series de casos o con informes de casos. Las medidas de resultados de los estudios fueron comparables y se utilizaron mediciones cognitivas, como el Mini Mental State Examination (MMSE) y evaluaciones conductuales, como el Neuropsychiatric Inventory (NPI) y sus variantes (NPI-10, NPI-Plus, NPI-2 y NPI-4). El estudio en fase II fue un estudio multicéntrico, controlado, aleatorizado y con doble enmascaramiento, que incorporó 140 pacientes con DCL. Los participantes fueron asignados en forma aleatoria para recibir 3, 5, 10 mg o un placebo durante 12 semanas, con un seguimiento de 52 semanas. La conclusión del estudio fue que el donepecilo, en dosis de 5 o 10 mg/día, produce una mejoría cognitiva significativa. El porcentaje de pacientes que presentaron respuesta fue del 44% en el grupo de 10 mg/día, del 66% en el grupo de 5 mg/día y del 43% en el grupo de 3 mg/día, frente al 13% de respondedores en el grupo con placebo. Se observó una mejoría en las escalas de atención/concentración, pero no en las pruebas visuoespaciales ni en las pruebas de fluidez verbal. La mejoría se mantuvo durante los 52 meses de seguimiento. El estudio en fase III fue de tipo controlado, con doble enmascaramiento, llevado a cabo para confirmar los hallazgos del análisis exploratorio. Ciento cuarenta y dos pacientes con DCL fueron asignados aleatoriamente para recibir donepecilo 5 mg/día, donepecilo 10 mg/día o un placebo, durante 12 semanas. Los criterios principales de valoración fueron los cambios en la función cognitiva (evaluados con el MMSE) y los cambios en las funciones conductuales y neuropsiquiátricas (puntaje NPI-2). El estudio estableció que se necesitaba significación estadística simultánea en ambas áreas para concluir que un tratamiento era superior a otro. Los pacientes tratados con donepecilo 10 mg/día mostraron una mejoría significativa en el puntaje MMSE, en comparación con el placebo, pero no se llegaron a cumplir las pautas de superioridad preestablecidas. La mejoría en el grupo con 5 mg/día no fue significativamente superior a la del placebo. Los resultados sugieren que otras intervenciones, diferentes del fármaco en estudio, pudieron haber tenido influencia sobre la mejoría de los síntomas. En contraste con lo informado con el uso del donepecilo en pacientes con enfermedad de Alzheimer, los sujetos con DCL mantuvieron la mejoría lograda más allá de las 24 semanas de iniciado el tratamiento. Los autores de esta revisión postulan la existencia de variables de confusión en estas investigaciones, especialmente la presencia de intervenciones conductuales. Otros estudios con series de casos de pacientes con DCL tratados con donepecilo han informado mejoría de las alucinaciones visuales y de las fluctuaciones cognitivas en la mayoría de los individuos, así como mejoría en el síndrome de falsa identificación delirante, en el síndrome de Capgras y en el empeoramiento vespertino. Se cree que el déficit colinérgico cerebral en las vías visuoamigdalinas puede ser la explicación de los fenómenos visuales. Se ha especulado también que el donepecilo tiene propiedades neuroprotectoras y que puede enlentecer la progresión de la DCL. Los resultados de algunos estudios con modelos en animales y los resultados de ensayos clínicos con seres humanos parecen apoyar esta hipótesis.

Seguridad y efectos adversos
Se han informado declinaciones agudas de las funciones cognitivas y de las funciones conductuales con la suspensión brusca del donepecilo, luego de la administración continuada por 20 semanas. Los déficits funcionales fueron restaurados con la reintroducción del fármaco. Las declinaciones agudas fueron más notorias en los pacientes con enfermedad de Parkinson que en aquellos con DCL. La declinación funcional con la suspensión del fármaco no se observó en las esferas visuoespaciales. El donepecilo parece tener la menor incidencia de efectos adversos de todos los iAChE disponibles. Los efectos adversos típicamente colinérgicos comunicados (síntomas gastrointestinales, bradiarritmias, sedación, síncope, anorexia, sialorrea, insomnio, cefaleas y broncoobstrucción) ocurren con una prevalencia menor que la del placebo. El incremento del estado colinérgico aumenta los síntomas de parkinsonismo, que son informados por un 12% de los pacientes tratados con donepecilo. Los resultados de los estudios con seguimiento a largo plazo indican que el tratamiento con donepecilo es seguro y bien tolerado por los pacientes.

Conclusiones
La DCL es la segunda demencia neurodegenerativa más frecuente. A pesar de ello, se han realizado relativamente pocos estudios farmacológicos. Los iAChE ofrecen características promisorias para los pacientes con DCL, al actuar sobre el déficit colinérgico que presentan los enfermos. El donepecilo es un fármaco del grupo de los iAChE que parece ofrecer resultados positivos en el tratamiento de los pacientes con DCL, aunque son necesarios ulteriores estudios correctamente diseñados y con potencia adecuada.
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