REMISIÓN DE LA COLITIS ULCEROSA Y TRATAMIENTO CON MESALAZINA

Chicago, EE.UU. El tratamiento de mantenimiento con mesalazina en matrices múltiples es seguro y eficaz para pacientes con colitis ulcerosa leve a moderada, y si hay remisión completa luego de la fase de inducción, los resultados a largo plazo suelen ser mejores, en comparación con aquellos sujetos con remisión parcial.

Journal of Crohn's and Colitis 10(8):925-933

Autores:
Rubin DT, Bradette M, D'Haens GD

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Chicago

Título original:
Ulcerative Colitis Remission Status After Induction With Mesalazine Predicts Maintenance Outcomes: the MOMENTUM Trial

Título en castellano:
El Estado de la Remisión de la Colitis Ulcerosa luego de la Inducción con Mesalazina Predice los Resultados del Mantenimiento: Estudio MOMENTUM

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.76 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Farmacología  Gastroenterología  Cirugía  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna

Introducción
La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad inflamatoria del colon que cursa con síntomas gastrointestinales (como diarrea sanguinolenta y urgencia rectal) y sistémicos que recidivan, por lo que el objetivo principal del tratamiento es la inducción y el mantenimiento de la remisión de los síntomas con curación de la mucosa y mejoría de la calidad de vida. Por el momento no existen terapias curativas para la CU, por lo que los pacientes suelen requerir tratamientos médicos de mantenimiento de por vida para evitar las recidivas. En sujetos con recidivas leves a moderadas de CU tratados con mesalazina oral y tópica en quienes se observó remisión clínica y endoscópica, la tasa de recidiva al año sería del 23%, en comparación con el 80% cuando sólo hay remisión clínica; en quienes reciben infliximab, el riesgo de colectomía es significativamente menor cuando los puntajes de afección en la endoscopia son menores. El perfil de seguridad y eficacia de la mesalazina para tratar la CU activa leve a moderada es adecuado, por lo que se recomienda como primera línea de tratamiento, y existe una formulación de mesalazina en matrices múltiples (MMM) que puede ser administrada una vez por día por vía oral, tanto para la inducción como para el mantenimiento de la remisión. En varios ensayos clínicos este fármaco se asoció con tasas altas de remisión clínica y endoscópica, y la MMM no sería inferior a la que se administra dos veces por día. Existe poca información sobre los efectos de la MMM a largo plazo, por lo que se llevó a cabo el presente estudio para determinar si los resultados son mejores en sujetos con remisión completa y curación de la mucosa, en comparación con la remisión parcial.

Métodos
Se incluyeron pacientes > 18 años con diagnóstico de CU por sigmoidoscopia o colonoscopia con hallazgos histológicos compatibles con la enfermedad, y se determinó el nivel de actividad de la afección mediante el índice UC-DAI (que considera cuatro parámetros, cada uno con un puntaje de 0 a 3: sangrado rectal, frecuencia de las deposiciones, hallazgos de la rectosigmoidoscopia yel Physician’s Global Assessment [PGA]), modificado para que la friabilidad de la mucosa fuera un criterio de enfermedad moderada. Se seleccionaron pacientes con puntajes de 4 a 10 en esta escala (enfermedad activa), con puntajes endoscópicos > 1 y PGA < 2. Los individuos podían recibir previamente < 3.2 g diarios de mesalazina (pero no MMM) o la dosis equivalente de sulfasalazina, pero estas terapias fueron suspendidas al inicio de la investigación. Se excluyeron las embarazadas, los sujetos con enfermedad activa con duración > 6 semanas (con tratamiento con mesalazina) y los pacientes con enfermedad de Crohn, proctitis, trastornos en la coagulación, enfermedad ulceropéptica activa, asma, hipersensibilidad conocida a la mesalazina, cirugías previas del colon, insuficiencia renal o hepática moderada a grave o que hubieran recibido previamente compuestos biológicos (como los dirigidos contra el factor de necrosis tumoral). Al inicio del estudio se tomaron muestras de heces y se excluyeron los pacientes con patógenos enterales. Se realizó un estudio abierto, multicéntrico (83 instituciones de 14 países), prospectivo, en el que los sujetos recibieron 4.8 g diarios de MMM (una vez por día) durante 8 semanas en la fase de inducción, seguidas de 12 meses en dosis de 2.4 g diarios en caso de que hubiera habido remisión completa o parcial. Se definió remisión completa como el logro de un puntaje de UC-DAI < 1, sin sangrado rectal y con frecuencia normal de las deposiciones y > 1 punto de reducción en el puntaje endoscópico, mientras que se consideró que había remisión parcial ante puntajes de UC-DAI < 3, con puntajes combinados de sangrado rectal y frecuencia de las deposiciones < 1. Se evaluaron los pacientes al inicio de la intervención y tras 3 y 8 semanas de la inducción y 3, 6, 9 y 12 meses de mantenimiento. Se realizaron endoscopias con tomas de biopsia al inicio del tratamiento y tras 8 semanas y 12 meses. El objetivo primario del estudio fue comparar las proporciones de pacientes en remisión completa luego de 12 meses de terapia de mantenimiento entre quienes lograron la remisión completa o la remisión parcial en la fase de inducción. Los criterios secundarios comprendieron la proporción de pacientes en remisión completa al finalizar la fase de inducción, la mejora sintomática en las semanas 3 y 8, y los efectos adversos. Para el análisis estadístico se utilizó un modelo de regresión logística.

Resultados
De 722 pacientes incluidos inicialmente en el protocolo, 717 fueron tratados y 639 completaron la fase de inducción; el 3.0%, el 2.9% y el 2.4% de los individuos abandonaron por decisión personal, efectos adversos o falta de eficacia, en ese orden. Un total de 472 sujetos (65.4%) eran elegibles para la fase de mantenimiento, y 469 decidieron participar; 461 iniciaron esta fase y 373 completaron los 12 meses. El 8.5% y el 5.1% de los pacientes abandonaron en esta etapa por falta de eficacia y efectos adversos, respectivamente. En la fase de inducción y en la de mantenimiento la tasa de falta de adhesión terapéutica (< 80% de consumo de la medicación) fue muy baja: 2.0% y 0.9%, respectivamente. Los pacientes con remisión parcial y aquellos con remisión completa eran similares en cuanto a sus características demográficas y clínicas basales, y el 49.7% había recibido previamente mesalazina, mientras que menos del 1% había sido tratado con corticoides. Tras 8 semanas, había remisión completa en el 25.9% de los pacientes y remisión parcial en el 39.3%, y se detectó mejoría > 1 punto en los puntajes de sangrado rectal y de frecuencia de las deposiciones en el 59.8% y el 58.9% de los individuos, respectivamente (en el 42.4% y el 38.5% hubo mejoría en estos parámetros luego de 3 semanas). Tras 3 y 8 semanas, había mejoría en los puntajes combinados de sangrado rectal y frecuencia de las deposiciones en el 25.2% y el 45.3% de los individuos, en ese orden. De los 182 sujetos con remisión completa al inicio de la fase de mantenimiento, en 87 (47.8%) ésta persistía tras 12 meses, mientras que en el 26.0% de los 277 con remisión parcial inicial había remisión completa al año. El odds ratio de remisión completa al comparar estos dos grupos fue de 2.61 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 1.76 a 3.87, p < 0.001) en favor de aquellos con remisión completa inicial; los resultados fueron similares tras un análisis de sensibilidad. En el 58.8% de los sujetos con remisión completa al inicio de la fase de mantenimiento se observó remisión clínica (parámetro que no considera la endoscopia) tras 1 año, en comparación con el 40.4% de aquellos con remisión parcial inicial (p < 0.001). De los individuos con remisión completa, el 65.4% y el 62.6% presentaban puntajes de 0 de hemorragia rectal y frecuencia de las deposiciones, respectivamente, tras 12 meses, en comparación con el 57.0% y el 42.6% en aquellos con remisión parcial inicial (en este grupo había puntajes iniciales de 0 en estas escalas en el 88.8% y el 41.9% de los pacientes, respectivamente). La proporción de individuos en quienes se constató curación de la mucosa tras 12 meses fue del 76.4% y el 63.5% en quienes presentaban remisión completa y parcial inicial, en ese orden (p = 0.0037), y en estos grupos las tasas de recidiva tras 12 meses fueron del 6.0% y el 10.5%, respectivamente. La mediana del tiempo transcurrido hasta la recidiva fue de 176 y 148 días en esos grupos, en ese orden. Durante la fase de inducción, en 28.2% de los individuos se observó > 1 efecto adverso secundario al tratamiento, y en la fase de mantenimiento las tasas fueron del 37.2% y el 50.0% en quienes presentaban remisión completa y parcial, respectivamente. Los efectos adversos más frecuentemente informados fueron CU, cefaleas, bronquitis, influenza, nasofaringitis y lumbalgia, con frecuencias bajas y generalmente de gravedad leve o moderada. En la primera fase del estudio, 47 pacientes presentaron 61 efectos adversos que provocaron el abandono del estudio, especialmente falta de eficacia, CU y diarrea. El 1.8% de los sujetos informaron 14 efectos adversos graves (exacerbación de la CU, pancreatitis aguda e infección pulmonar fueron los únicos casos considerados relacionados con la intervención, con un caso cada uno). Durante la fase de mantenimiento, la tasa de efectos adversos que provocaron abandono fue del 15.1% en aquellos con remisión parcial y del 8.2% en los pacientes con remisión completa, y los más frecuentes fueron falta de eficacia y CU. En esta fase, 14 pacientes informaron 17 efectos adversos graves, de los cuales sólo uno (empeoramiento de la diarrea) se consideró relacionado con el tratamiento. Un paciente falleció por un evento cerebrovascular durante la fase de mantenimiento, pero este fenómeno no se consideró relacionado con la intervención.

Discusión y conclusiones
En este estudio prospectivo se evaluaron los resultados de la terapia con MMM, en dosis iniciales de 4.8 g diarios (en la fase de inducción) seguidas por 2.4 g diarios, como mantenimiento. La proporción de individuos con remisión completa luego de un año fue significativamente mayor en aquellos con remisión completa al inicio de la fase de mantenimiento, en comparación con los individuos en quienes había remisión parcial. Este hallazgo indica que los resultados de la terapia de inducción predicen los efectos a largo plazo (ante la remisión completa sería adecuado reducir las dosis en la fase de mantenimiento), si bien en muchos sujetos con remisión parcial inicial se observó remisión completa al año, hubo alivio completo de los síntomas o se detectó curación de la mucosa. Es por esto que los autores afirman que la terapia de mantenimiento con 2.4 g diarios de MMM es beneficiosa, incluso para pacientes con remisión parcial luego de la inducción con dosis mayores. Este fármaco fue bien tolerado y no se hallaron diferencias importantes en el perfil de efectos adversos entre sujetos con remisión parcial o completa. Los autores concluyen que el tratamiento de mantenimiento con MMM es seguro y eficaz para pacientes con CU leve a moderada, y si hay remisión completa luego de la fase de inducción los resultados a largo plazo suelen ser mejores, en comparación con aquellos sujetos con remisión parcial.