COMO COMBATIR LA RESISTENCIA A LOS ANTIBIOTICOS

Artículo completo
Introducción

Desde la introducción de las sulfamidas en la década de 1930 y de la penicilina en 1942, muchas de las plagas que solían diezmar las poblaciones humanas pudieron ser rápidamente tratadas. Luego del descubrimiento y desarrollo de lo que parecía ser una interminable lista de drogas nuevas y poderosas, se creyó que era posible la derrota definitiva de las enfermedades infecciosas. Sin embargo, como en muchas otras guerras que se consideraban prematuramente ganadas, las enfermedades infecciosas no se rindieron y el amplio surgimiento y difusión de gérmenes resistentes a los antibióticos amenaza a la humanidad con retrotraerla al tiempo en el que muchas enfermedades graves no podían ser tratadas eficazmente.¹

Presión antibiótica selectiva y resistencia

Hoy existe amplio consenso de que el principal motor que lleva a la resistencia bacteriana es la prescripción de antimicrobianos. En un mundo saturado de antibióticos los organismos resistentes y especialmente los resistentes a múltiples drogas (RMD), tienen una ventaja biológica clara: una vez que los organismos susceptibles han sido eliminados, los organismos resistentes ocupan el nicho ecológico vacío tanto a nivel individual como comunitario.

Se podría argumentar que el consumo de antibióticos es necesario en áreas con incremento de la resistencia a los antibióticos con el fin de evitar fracasos terapéuticos y que el aumento en el uso de antibióticos es el resultado pero no la causa de este fenómeno. Sin embargo, este enigma del tipo "el huevo o la gallina" es sólo aparente y en los lugares donde se cambiaron las políticas de administración para reducir el consumo de antibióticos se observó una clara reducción de la tasa de resistencia. En Finlandia, una recomendación nacional para reducir el uso de macrólidos fue seguida por una declinación sustancial en el uso de estas drogas: de 3 dosis/1 000 habitantes por mes en 1988 a 1.1 dosis/1 000 habitantes en 1994. La prevalencia de Streptococcus pyogenes resistentes a la eritromicina se redujo de 19% en 1993 a 8.5% en 1996. En 1998, sin embargo, se incrementó el uso de macrólidos a 2.1 dosis/1 000 habitantes por mes, y la tasa de resistencia experimentó un incremento paralelo hasta llegar al 18%.²

Estilo de vida bacteriano y resistencia a los antibióticos

Además de la información epidemiológica concluyente, también existen fuertes evidencias bacteriológicas sobre la vinculación entre el consumo de antibióticos y la resistencia. La resistencia adquirida a los antibióticos está ausente en la bacterias recolectadas antes de la era de los antibióticos, a pesar de que los plásmidos y otras herramientas genéticas que se asemejan a los elementos actuales de resistencia genéticos del huésped ya se encontraban presentes en las bacterias antiguas.²

Si bien la era antibiótica se inició hace menos de un siglo, las bacterias han sido expuestas a pequeñas cantidades de antimicrobianos sintetizados por microorganismos con el fin de eliminar competidores de las fuentes nutritivas durante millones de años y desarrollaron a lo largo de su prolongada evolución los remedios y antídotos apropiados, tales como inactivación de enzimas, modificación de los objetivos vulnerables a los antimicrobianos, bombas de excreción, reducción de la permeabilidad. En las últimas décadas, el delicado equilibrio entre organismos productores de antibióticos y resistentes a ellos ha sido perturbado por la inundación de cantidades masivas de antibióticos que seleccionaron y favorecieron las cepas bacterianas resistentes y RMD.

Los genes que codificaban originalmente la resistencia han sido incorporados al cromosoma y en elementos genéticos móviles como los transposones, integrones y plásmidos y diseminado en la población microbiana mediante la transformación a través del ADN desnudo, conjugación con plásmidos y transducción a través de los fagos. Esta "herencia horizontal" permite a la bacteria adquirir rápidamente rasgos de resistencia originados en otros organismos y adaptarse velozmente al potencial desafío de los antibióticos sin depender de las providenciales mutaciones salvadoras. Con esos mecanismos, en un breve tiempo (20 minutos) la mayor parte de las bacterias pueden generar una rápida acumulación de cambios genéticos y una expansión exponencial de clones de poblaciones resistentes (Tabla 1). Además, la transferencia horizontal de material genético puede resultar en una cadena de genes de resistencia a múltiples antibióticos en un solo casete, por lo que la exposición a cualquiera de las drogas relevantes dará como resultado la selección de todo el compendio de los rasgos resistentes, lo que asegura la persistencia de organismos RMD.

La propagación de la resistencia a los antibióticos a través de una red infinitamente compleja de conexiones bacteria a bacteria es particularmente efectiva en nichos donde coexisten numerosas especies de bacterias en condiciones de superpoblación, tales como el suelo y la mucosa colonizada gastrointestinal o el tracto respiratorio superior. Las superficies del colon y de la nasofaringe hospedan el mayor reservorio corporal de flora resistente a los antibióticos que puede causar infecciones endógenas o diseminarse persona a persona.

En el momento en que se introdujeron los primeros antibióticos y la mayoría de los organismos eran susceptibles, se asumió que la susceptibilidad era la omisión preferida de la vida bacteriana y que la resistencia a los antibióticos imponía un carga metabólica (el trasporte de plásmidos con resistencia bacteriana cifrada) o que implicaba un alto precio biológico (tal como la síntesis de un proteína modificada que se liga a la penicilina). Estudios recientes han proporcionado indicaciones alarmantes de que, aun sin la presencia de antibióticos, los organismos resistentes no son necesariamente menos hábiles que sus contrapartes susceptibles. Las bacterias pueden reducir el precio biológico que deben pagar por adquirir la resistencia a los antibióticos mediante la aparición de mutaciones compensatorias que afectan otras partes del genoma.³ Además, la existencia de subpoblaciones con mecanismos lectores de defectos da como resultado una inusualmente alta tasa de mutaciones que suministra a la población bacteriana un flujo continuo de nuevas células resistentes.⁴

La comunidad, un campo fértil para la resistencia bacteriana a los antibióticos

Durante décadas se percibió a los hospitales como el principal escenario donde se seleccionaban los microorganismos resistentes a los antibióticos. Se recomendaron y se instituyeron estrictas medidas de control de infecciones con el fin de limitar la transmisión persona a persona entre pacientes y su indeseable escape a la comunidad, mientras la prevalencia de la resistencia a los antibióticos fuera de los nosocomios se mantuvo mayormente sin explorar. Estudios recientes demostraron que las bacterias resistentes a los antibióticos no se encuentran limitadas al ambiente hospitalario y que, por el contrario, causan importantes infecciones comunitarias como es el caso de la disentería bacilar,⁵ enfermedades por neumococos,⁶ o tuberculosis.⁷ Informes recientes sobre la diseminación de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina asociado a la comunidad en el ámbito hospitalario muestran que el sentido tradicional de la propagación de organismos no susceptibles del hospital a la comunidad puede revertirse.^8,9

La emergencia de la resistencia a los antibióticos en la comunidad es un proceso complejo que involucra muchos fenómenos relacionados (Tabla 2). El ejemplo de Streptococcus pneumoniae es muy ilustrativo para estos diferentes aspectos. En el curso de una generación humana la concentración inhibitoria mínima de la penicilina de algunos neumococos se ha incrementado exponencialmente y la tendencia a valores superiores se mantiene.¹⁰ Por otra parte, se ha observado en EE. UU. y en otros países la resistencia a drogas tales como las fluoroquinolonas "respiratorias"¹¹ y el incremento de la proporción de organismos RMD.^12,13 Un organismo RMD (un clon serotipo 6B probablemente originario de España) fue importado a Islandia a fines de la década de 1980, se difundió rápidamente en este país geográficamente aislado y causó el 20% de todas las enfermedades neumocócicas durante los cinco años siguientes.¹⁴

Mal uso y abuso de antibióticos

A pesar de que el incremento en la resistencia a las drogas antimicrobianas es el precio a pagar por el uso de antibióticos, su mal uso ha acelerado la tasa de adquisición de resistencia.

Una causa poderosa para la resistencia es el uso de antibióticos en una dosis insuficiente, dado que de ese modo ataca sólo a las bacterias susceptibles y permite sobrevivir a las resistentes. La administración de antibióticos en la dosis correcta logra una concentración adecuada de las drogas que también destruyen las bacterias resistentes.⁶ Dosis bajas de antibióticos son utilizadas en poblaciones susceptibles para la profilaxis de algunas enfermedades recurrentes como la fiebre reumática y la otitis media, pero la contribución de estas prácticas en el problema global de la resistencia a antibióticos probablemente tenga escasa significación. La causa más común es la exposición a concentraciones subinhibitorias debido a dosificaciones inconsistentes o a la toma errática de los fármacos prescritos. El uso creciente de nuevos macrólidos de larga duración parece contribuir al incremento de la resistencia debido a que dejan trazas prolongadas de la droga, lo que da como resultado una larga exposición de la flora bacteriana a concentraciones subinhibitorias del antibiótico.^6,15

A lo largo de los años se han introducido penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos y fluoroquinolonas de amplio espectro en la práctica clínica y han incrementado en gran medida el número de especies bacterianas que pueden ser cubiertas con monoterapia antibiótica. Desafortunadamente, el uso de estos compuestos dio como resultado un gran barrido de la flora residente comensal y promovió y sobreimpuso la infección por agentes resistentes.

El abuso de antibióticos es el principal componente de una actitud médica defensiva adoptada por muchos profesionales que prescriben antibióticos a pacientes con posibles o incluso obvias infecciones virales. Casi la mitad de las consultas de una clínica pediátrica terminan en una prescripción de antibióticos y los niños reciben, en promedio, casi dos meses de antibióticos durante los dos primeros años vida. Peor aun, casi el 50% de todos los niños con síntomas de infección del tracto respiratorio superior reciben antibióticos.¹⁶ Las consecuencias de esta práctica tienen muchos efectos negativos, algunos de los cuales son de larga duración. La administración innecesaria de un antibiótico no sólo expone a los pacientes a los efectos no deseados de una droga sin ningún beneficio para la salud, sino que también selecciona organismos resistentes que pueden persistir durante lapsos prolongados. De importancia no menor es el hecho de que los pacientes o sus padres reciben el mensaje de que la vida es "una condición dependiente de las drogas" y los antibióticos son prescritos para cualquier proceso. Debido a que las infecciones virales pediátricas habitualmente son autolimitadas y los síntomas de la enfermedad se resuelven luego de unos pocos días, la mejoría clínica es con frecuencia atribuida a la toma de antibióticos, lo que refuerza claramente el grueso error. Con el tiempo, esta actitud crea una expectativa pública sobre la administración de antibióticos y los médicos que se niegan administrar drogas antimicrobianas a sus pacientes pierden popularidad y credibilidad.

¿Hay una salida?

Existen tres áreas principales en las que se han enfocado los esfuerzos para reducir y controlar la resistencia a los antibióticos: el desarrollo de nuevos antibióticos, la reducción del uso inapropiado de antibióticos y las vacunas.

Desarrollo de nuevas drogas antimicrobianas

El problema de la emergencia creciente de resistencia bacteriana tradicionalmente se resolvió mediante la búsqueda de organismos productores de antibióticos en la tierra y en otros ambientes naturales, así como mediante la mejora de fármacos ya existentes. Desafortunadamente, no existe seguridad de que el desarrollo de nuevos antibióticos pueda mantener el ritmo de la habilidad de las bacterias de adaptarse y desarrollar resistencia, por lo que los antibióticos deberían considerarse un recurso no renovable.¹⁷

Los nuevos métodos de investigación de la secuencia del cromosoma bacteriano han generado grandes expectativas sobre la posibilidad de identificar el tesoro oculto de nuevos "blancos" para antibióticos, de clases novedosas. Estas esperanzas no se han visto realizadas hasta ahora, y el conocer la secuencia de más de 600 genomas bacterianos ha demostrado ser decepcionante.¹⁸

El desarrollo de un nuevo antibiótico cuesta en promedio 500-800 millones de dólares y diez años de esforzado trabajo, y a diferencia de las drogas contra condiciones crónicas, tales como la artritis o la diabetes, los antibióticos son prescritos por cortos períodos de tiempo y no generan consumidores de largo plazo.² Debido a que la resistencia bacteriana emergente puede hacer que las nuevas drogas sean ineficaces luego de un breve lapso, el desarrollo de antibióticos es un área de riesgo para la inversión. Desde de la década de 1980 la industria farmacéutica ha disminuido la investigación de antibióticos, 8 de las principales 15 compañías, que en algún momento tenían programas de descubrimiento de antibióticos florecientes, dejaron de hacerlo.¹⁹ El actual mundo económico tiende a que se produzcan fusiones entre compañías, lo que da como resultado conglomerados globales, la facturación que pretenden por producto ha subido hasta alrededor de mil millones de dólares anuales, una meta muy difícil de lograr, especialmente para los antibióticos que tienen un espectro reducido o están sólo indicados para las cepas resistentes a otros antibióticos.² Los gobiernos deberían tener en cuenta que no hay modo de ganar la guerra contra los organismos resistentes a los antibióticos con las viejas y obsoletas drogas y darle a la industria farmacéutica incentivos económicos para invertir en investigación y desarrollo de nuevos antibióticos.

Limitar el uso de antibióticos

Si podemos anticipar la escasez crítica de nuevas clases de antibióticos, está claro que en el futuro cercano nos veremos obligados a luchar contra las infecciones con las viejas drogas. Por lo tanto, una elección posible es intentar reducir las tendencias actuales de consumo de antibióticos, o al menos hacer un uso más racional de ellos.

Dado que la fuerza principal que lleva a la resistencia bacteriana es el consumo de antibióticos, parece natural que la reducción en el uso de antimicrobianos debería llevar a una declinación de la prevalencia de los organismos no susceptibles. Históricamente, los médicos han sido la fuente de muchos errores de concepto que generaron razones equivocadas para la prescripción de antibióticos –como demostrar preocupación excesiva, el deseo de que se los viera que estaban en acción o reducir el tiempo de la consulta²⁰–, por lo tanto deberían ser los agentes de cambio. Para hacerlo, los profesionales deberían ser educados en el uso de la droga correcta, la dosis correcta para la indicación correcta, de esa manera se originaría un claro mensaje educativo, tanto para los pacientes como para los padres.

Se les debería recordar a los médicos de atención primaria la importancia de realizar cultivos antes de administrar de manera empírica un antibiótico. Los cultivos confirman o desechan un diagnóstico presuntivo inicial y permiten seleccionar el antibiótico de acuerdo con los resultados de la susceptibilidad microbiana in vitro y así reducir el espectro antimicrobiano del antibiótico. Debido a que no se obtienen a tiempo los resultados de los cultivos, los médicos se ven obligados a administrar antibióticos de amplio espectro durante períodos prolongados y hacer cambios a ciegas en los tratamientos si el paciente no mejora. Resulta evidente que sin el apoyo oportuno y efectivo del laboratorio las infecciones virales continuarán como blancos desafortunados para la administración fútil de antibióticos. Existe una clara demanda para pruebas de laboratorio rápidas, precisas y económicas en los puntos de atención, que ayuden a discriminar entre infecciones virales y bacterianas, así como que determinen la susceptibilidad de los agentes patógenos a los antibióticos. Se espera que los métodos de ácidos nucleicos y de amplificación y otras tecnologías innovadoras²¹ puedan cubrir esta necesidad urgente.

El hecho de que en los países en vías de desarrollo se pueda comprar antibióticos sin la debida prescripción tiene serias consecuencias locales y globales. Estas drogas son usadas para indicaciones equivocadas, en dosis incorrectas y con tiempos de administración inadecuados.²² Además, el hacinamiento de la población y las deficiencias en el tratamiento de las aguas residuales contribuyen a una rápida diseminación de organismos resistentes a los antibióticos en la comunidad. Debe tenerse en cuenta que la automedicación con antibióticos es, en muchos países, la manera práctica que la población con bajos recursos encontró para sobreponerse a los problemas de falta de existencia o de accesibilidad de servicios médicos adecuados. La erradicación de esta práctica peligrosa no sólo debe incluir la prohibición de la venta libre de antibióticos al público, sino también un adecuado mejoramiento en los servicios de prevención y cuidado de la salud.

En los últimos años se publicaron guías sobre el uso criterioso de drogas antimicrobianas para el manejo de las enfermedades infecciosas más frecuentes en la infancia, especialmente las del tracto respiratorio superior como el resfriado común,²³ la otitis media²⁴ y la sinusitis.²⁵ Es muy alentador el hecho de que la adopción de estos principios dio como resultado una reducción en el uso de antibióticos en estos cuadros benignos.^20,26

La duración tradicional de los tratamientos con antibióticos parece estar basada en evidencia empírica y anecdótica, y no es apoyada por estudios clínicos controlados en los cuales regímenes de distintas duraciones hayan sido comparados de manera adecuada. Investigaciones recientes demostraron que las infecciones urinarias no complicadas,²⁷ la otitis media,²⁸ la sinusitis²⁸ y la faringitis estreptocócica²⁹ pueden ser tratadas exitosamente con cursos breves de antibióticos, y que una estrategia de prescripción demorada para la otitis media es segura y efectiva para pacientes seleccionados.³⁰ La reducción en el tiempo de exposición a los antibióticos puede disminuir la emergencia de flora bacteriana no susceptible, y también los costos de tratamiento. Desde la década de 1940 han surgido drogas efectivas para infecciones por Mycobacterium tuberculosis, sin embargo el control de la enfermedad es aun un desafío para la salud pública mundial. Debido a que la tuberculosis humana requiere como mínimo 6 a 8 meses de tratamiento y que la mayoría de los individuos son manejados como pacientes ambulatorios, es frecuente la adhesión escasa a los regímenes prescritos.⁷ Esta baja adhesión no sólo genera un aumento en la mortalidad y la morbilidad, y una infectividad más prolongada, sino que también colabora en la resistencia a los antibióticos. En un esfuerzo para reducir las dificultades que impiden completar el tratamiento antituberculoso y reducir el riesgo de la aparición de cepas micobacterianas resistentes, en muchos países y en comunidades con tendencia epidemiológica a la baja adhesión se ha instituido el tratamiento directamente observado (DOT).⁷ La intervención consiste en nombrar un "acompañante DOT" en el medio social próximo que rodea al paciente (generalmente un miembro de la familia) que supervisa de manera directa la ingesta de la medicación antituberculosa.

Las demandas de los pacientes o de los padres y la percepción de los médicos de estas demandas y la manera en que el profesional responde a ellas probablemente tengan mucho peso en el uso irracional de los antibióticos. Las dificultades para limitar el uso inadecuado de antimicrobianos en la comunidad a través de programas educativos enfocados al público están mejor ejemplificados en dos estudios recientes. En ellos se logró un reducción moderada en el uso de antibióticos si la capacitación se dirige a padres y médicos, mientras que cuando la intervención se centra exclusivamente en los padres fracasa totalmente.^31,32 Estos estudios muestran que no existen formas fáciles de abolir la peligrosa relación entre alto consumo de antibióticos y ciclo de resistencia, y refuerza el concepto de que los médicos juegan un papel crucial en la educación de los pacientes y que son factores clave para cambiar los muy arraigados hábitos de consumo de antibióticos.

Desarrollo de vacunas

Durante muchas décadas luego del advenimiento de la era antibiótica, el desarrollo de nuevas vacunas antibacterianas fue abandonado en parte debido al éxito extraordinario de las nuevas "balas mágicas". Con el aumento de la prevalencia de la resistencia a antibióticos de importantes patógenos pediátricos, se renovó el interés en la prevención más que en el tratamiento de las enfermedades bacterianas. En menos de dos décadas, la introducción de vacunas conjugadas contra Haemophilus influenzae tipo B y antineumocócica está revolucionando el campo de las enfermedades infecciosas pediátricas. La vacuna polivalente antineumococo es particularmente relevante para el tema del descenso en la curva de la resistencia a los antibióticos ya que los serotipos representados en la preparación son los que combinan la alta prevalencia en la población y la resistencia a los antibióticos.³³ La vacuna combinada no sólo reduce la carga de la enfermedad neumocócica, sino que también disminuye su portación respiratoria, al limitar la transmisión de niño a niño de serotipos resistentes y su diseminación en la comunidad.³³

La administración de vacunas antivirales eficaces contra los virus respiratorios comunes, como el de la gripe, puede potencialmente prevenir muchas infecciones bacterianas secundarias como otitis media, sinusitis y neumonía. Este es un beneficio adicional importante, dado que las infecciones respiratorias son la razón más frecuente en la comunidad para prescribir antibióticos a los niños y al aumentar la protección inmunitaria contra las enfermedades virales se podría reducir la necesidad de utilizar drogas antimicrobianas.¹⁶

Bibliografía del artículo
1. Pier GB. On the greatly exaggerated reports of the death of infectious diseases. Clin Infect Dis 47:1113-1114, 2008.
2. Goossens H, Ferech M, Vander Stichele R, Elseviers M for the ESAC Project Group. Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance; a cross-national database study. Lancet 365:579-587, 2005.
3. Gagliotti C, Morsillo F, Resi D, Milandri M, Moro ML. A three-year population based study of antibiotic treatments for children. Acta Paediatrica 94:1502-1504, 2005.
4. Mainous AG 3rd, Hueston WJ, Davis MP, Pearsons WS. Trends in antimicrobial prescribing for bronchitis and upper respiratory infections among adults and children. Am J Pub Health 93:1910-1914, 2003.
5. Larsson M, Falkenberg T, Dardashti A, Ekman T, Tornquist S, Thi Kim Chuc N, Hansson LO, Kronvall G. Overprescribing of antibiotics to children in rural Vietnam. Scand J Infect Dis 37:442-448, 2005.
6. Blomberg B, Manji KP, Urassa WK, Tamim BS, Mwakagile DS, Jureen R, Msangi V, Tellevik MG, Holberg-Petersen M, Harthug S, Maselle SY, Langeland N. Antimicrobial resistance predicts death in Tanzanian children with bloodstream infections: a prospective cohort study. BMC Infect Dis 7:43, 2007.
7. Livermore DM. Minimizing antibiotic resistance. Lancet Infect Dis 5:450-459, 2005.
8. Martinez JL. Antibiotics and antibiotic resistance genes in natural environments. Science 321:365-367.
9. Maisnier-Patin S, Andersson DI. Adaptation to the deleterious effects of antimicrobial drug resistance mutations by compensatory evolution. Res Microbiol 155:360-369, 2004.
10. Negri MC, Morosini MI, Baquero MR, Campo Rd R, Blazquez J, Baquero F. Very low cefotaxime concentrations select for hypermutable Streptococcus pneumoniae populations. Antimicrob Agents Chemother 46:528-530, 2002.
11. Huang IF, Chiu CH, Wang MH, Wu CY, Hsieh KS, Chiou CC. Outbreak of dysentery associated with ceftriaxone-resistant Shigella sonnei: First report of plasmid-mediated CMY-2-type AmpC beta-lactamase resistance in S. sonnei. J Clin Microbiol 43:2608-2612, 2005.
12. Baquero F, Baquero-Artigao G, Canton R, Garcia-Rey C. Antibiotic consumption and resistance selection in Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 50:S2, S27-S37, 2002.
13. Volmink J, Garner P. Directly observed therapy for treating tuberculosis. Cochrane Database Syst Rev 17:CD003343, 2007.
14. Patel M, Waites KB, Hoesley CJ, Stamm AM, Canupp KC, Moser SA. Emergence of USA300 MRSA in a tertiary medical center: implications for epidemiological studies. J Hosp Infect 68:271-273, 2008.
15. Bratu S, Eramo A, Kopec R, Coughlin E, Ghitan M, Yost R, Chapnick EK, Landman D, Quale J. Community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus in hospital nursery and maternity units. Emerg Infect Dis 11:808-813, 2005.
16. McEllistrem MC, Adams JM, Visweswaran S, Khan SA. Detection of very high-level penicillin-resistant variants of the Tennessee (23F)-4 clone via single and serial transformations with four serotype 19A international pneumococcal clones. Microb Drug Resist 11:271-278, 2005.
17. Von Gottberg A, Klugman KP, Cohen C, Wolter N, De Gouveia L, Du Plessis M, Mpembe R, Quan V, Whitelaw A, Hoffmann R, Govender N, Meiring S, Smith AM, Schrag S; Group for Enteric, Respiratory and Meningeal Disease Surveillance in South Africa (GERMS-SA). Emergence of levofloxacin-non-susceptible Streptococcus pneumoniae and treatment for multidrug-resistant tuberculosis in children in South Africa: a cohort observational surveillance study. Lancet 371:1108-1013, 2008.
18. Doern GV, Richter SS, Miller A, Miller N, Rice C, Heilmann K, Beekmann S. Antimicrobial resistance among Streptococcus pneumoniae in the United States: have we begun to turn the corner on resistance to certain antimicrobial classes? Clin Infect Dis 41:139-148, 2005.
19. Reinert RR, Reinert S, van der Linden M, Cil MY, Al-Lahham A, Appelbaum P. Antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae in eight European countries from 2001 to 2003. Antimicrob Agents Chemother 49:2903-2913, 205.
20. Vilhelmsson SE, Tomasz A, Kristinsson KG. Molecular evolution in a multidrug-resistant lineage of Streptococcus pneumoniae: emergence of strains belonging to the serotype 6B Icelandic clone that lost antibiotic resistance traits. J Clin Microbiol 38:1375-1381, 2000.
21. Yagupsky P, Porat N, Fraser D, Prajgrod F, Merires M, McGee L, Klugman KP, Dagan R. Acquisition, carriage, and transmission of pneumococci with decreased antibiotic susceptibility in young children attending a day care facility in southern Israel. J Infect Dis 177:1003-1012, 1998.
22. Leach AJ, Shelby-James TM, Mayo M, Gratten M, Laming AC, Currie BJ, Mathews JD. A prospective study of the impact of community-based azithromycin treatment of trachoma on carriage and resistance of Streptococcus pneumoniae. Clin Infect Dis 24:356-362, 1997.
23. Steiner JF, Sande MA. Antibiotic prescribing for children with colds, upper respiratory tract infections, and bronchitis. J Am Med Assoc 279:875-877, 1998.
24. Gold HS, Moellering RC. Antimicrobial-drug resistance. New Eng J Med 335:1445-1453, 1996.
25. Taubes G. The bacteria fight back. Science 321:356-361, 2008.
26. Spellberg B, Powers JH, Brass EP, Miller LG, Edwards JE Jr. Trends in antimicrobial drug development; implications for the future. Clin Infect Dis 38:1279-1286, 2004.
27. Del Mar C. Prescribing antibiotics in primary care. Br Med J 335:407-8, 2007.
28. Hardin G. The tragedy of the commons. Science 162:1243-1248, 1968.
29. Cosby JL, Francis N, Butler CC. The role of evidence in the decline of antibiotic use for common respiratory infections in primary care. Lancet Infect Dis 7:749-756, 2007.
30. Turner APF, Magan N. Electronic noses and disease diagnostics. Nature Rev 2:161-166, 2004.
31. Apisarnthanarak A, Tunpornchai J, Tanawitt K, Mundy LM. Nonjudicious dispensing of antibiotics by drug stores in Pratumthani, Thailand. Infect Control Hosp Epidemiol 29:572-575, 2008.
32. Rosenstein N, Phillips WR, Gerber MA, Marcy SM, Schwartz B. Common cold: principles of judicious use of antimicrobial agents. Pediatrics 101:181-184, 1998.
33. Dowell SF, Marcy SM, Phillips WR, Gerber MA, Schwartz B. Otitis media: principles of judicious use of antimicrobial agents. Pediatrics 101:165-171, 1998.
34. O'Brien KL, Dowell SF, Schwartz B Marcy SM, Phillips WR, Gerber MA. Acute sinusitis: principles of judicious use of antimicrobial agents. Pediatrics 101:174-177, 1998.
35. Finkelstein JA, Stille C, Nordin J, Davis R, Raebel MA, Roblin D, Go AS, Smith D, Johnson CC, Kleinman K, Chan KA, Platt R. Reduction in antibiotic use among US children. Pediatrics 112:620-627, 2003.
36. Tran D, Muchant D, Aronoff SC. Short-course versus conventional length antimicrobial therapy for uncomplicated lower urinary tract infections in children: a meta-analysis of 1279 patients. J Pediatr 139:93-99, 2001.
37. Pichichero M. Short courses of antibiotic in acute otitis media and sinusitis infections. J Int Med Res 28(Suppl.1):25A-36A, 2000.
38. Casey JR, Pichichero ME. Metaanalysis of short course antibiotic treatment for group A streptococcal tonsillopharyngitis. Pediatr Infect Dis J 24:909-917, 2005.
39. Finkelstein JA, Stille C, Rifas-Shiman SL, Goldmann D. Watchful waiting for acute otitis media: are parents and physicians ready? Pediatrics 115:1466-1473, 2005.
40. Taylor JA, Kwan-Gett TSC, McMahon EM Jr. Effectiveness of a parental educational intervention in reducing antibiotic use in children. A randomized clinical trial. Pediatr Infect Dis J 24:489-93, 2005.
41. Samore MH, Bateman K, Alder SC, Hannah E, Donnelly S, Stoddard GJ, Haddadin B, Rubin MA, Williamson J, Stults B, Rupper R, Stevenson K. Clinical decision support and appropriateness of antimicrobial prescribing. A randomized trial. J Am Med Assoc 294:2305-2314, 2005.
42. Dagan R, Givon-Lavi N, Zamir O, Fraser D. Effect of a nonavalent conjugate vaccine on carriage of antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae in day-care centers. Pediatr Infect Dis J 22:532-540, 2003.