LOS TRASTORNOS DEL COMPLEMENTO INFLUYEN EN EL RESULTADO DEL TRASPLANTE EN PACIENTES CON SÍNDROME URÉMICO HEMOLÍTICO ATÍPICO

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Introducción

El síndrome urémico hemolítico (SUH) es la principal causa de insuficiencia renal aguda en pediatría y el diagnóstico primario del 4.5% de los niños en tratamiento por trasplante renal crónico.¹ La forma más frecuente está asociada con las infecciones de origen alimentario por Escherichia coli productora de toxina shiga. En estos casos, al comienzo del SUH continúa un episodio de gastroenteritis enterohemorrágica con diarrea (D⁺EHEC⁺SUH). La mayoría de los casos tienen un curso autolimitado y un resultado relativamente bueno en el corto plazo.^2,3 Un grupo heterogéneo de pacientes, 5% de todos los casos de SUH, muestran un curso “atípico” (SUHa) o recurrente de la enfermedad que puede ser esporádico o familiar, en los que una infección por EHEC es excluida como causa de la enfermedad (D^-EHEC^-SUH).³ No está claramente definida la forma atípica o recurrente del SUH, se la utiliza arbitrariamente para describir casos de SUH en los que las características de anemia hemolítica microangiopática o trombosis con insuficiencia renal vuelven a presentarse luego de 14 días de un episodio previo de SUH.⁴ A diferencia de la EHEC⁺SUH^-, los pacientes con recaídas de la forma D^-EHEC^- del SUH tienen mala evolución: hasta el 50% de los casos progresan a insuficiencia renal terminal y el 25% puede fallecer en la fase aguda de la enfermedad.³

Existe importante evidencia de que los principales factores predisponentes al SUHa son las mutaciones en las proteínas reguladoras del complemento y la activación permanente de la vía de activación alternativa⁵ (Figura 1). Sin embargo, la etiología es aún desconocida en algunos casos individuales.⁶ Los factores predisponentes para el SUHa son las mutaciones en las proteínas reguladoras del complemento: FH, MCP (también conocido como CD46) y FI. Se han descrito también mutaciones en los componentes activadores de la vía alternativa, FB y C3, como factores predisponentes.^7,8 En pacientes con SUHa también se ha informado disfunción del factor H adquirida debido a anticuerpos anti-factor H.⁹ Sin embargo, existe fuerte evidencia de que las mutaciones tienen penetrancia incompleta, y son sólo factores predisponentes a la enfermedad. El conocimiento profundo de los factores genéticos y de la predisposición familiar es de gran importancia para el tratamiento de la enfermedad y juega un papel importante en la evolución del trasplante y en desaconsejar el injerto de donante vivo relacionado como posible tratamiento para el SUHa.⁴

El sistema del complemento

El factor H es una glucoproteína sérica sintetizada por el hígado. Es el principal regulador de la fase líquida de la vía alternativa del sistema del complemento, donde actúa como cofactor de la enzima de desactivación de C3B por el factor I, en la inactivación de C3b, y también acelera la declinación de la convertasa C3. El gen que codifica CFH se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma 1 en el locus 1q32. CFH es el miembro más caracterizado de la familia de las proteínas CFH, que también incluye los reguladores del complemento similares a la proteína 1 y cinco proteínas relacionadas con CHF: CFHR1, CFHR2, CFHR3, CFHR4 y CFHR5. Las proteínas relacionadas con CHF actúan incrementado la actividad de los cofactores CFH. La mayoría de las mutaciones CFH son heterocigotas y afectan la superficie de unión de la región terminal C.¹⁰ Se observa un mecanismo similar en pacientes con anticuerpos anti-CFH: bloquean la función CFH mediante su unión con la región terminal C de CFH, e inhiben su función reguladora.^11,12 La eliminación de CFHR1 y CFHR3 está asociada a un riesgo elevado de SUHa y puede predisponer al desarrollo de anticuerpos anti-CFH.^12-16 Los pacientes con mutaciones de CFH tienden a presentar la enfermedad a edad temprana (70% antes de los 12 años), a tener un curso de recaídas, y el 70% de los casos progresan a insuficiencia renal terminal o muerte.^14,15

Información aún no publicada de nuestro grupo muestra una correlación significativa en la deleción de CFHR1 y CFHR3 en los pacientes con SUHa y con anticuerpos anti-CFH. En los pacientes con anticuerpos anti-CFH se observa un inicio más tardío de la enfermedad.¹⁶

La proteína cofactor de membrana (MCP/CD46) es un regulador del complemento ligado a la membrana con una amplia expresión. Degrada tanto a C3b como a C4b en las células huésped, y las protege del ataque del complemento, al servir como cofactor para el factor I. En los pacientes con SUHa se han informado cuatro mutaciones diferentes que son responsables del 10% al 13% de los casos de SUHa.¹⁴ La mutación del MCP asociada a SUH produce recaídas frecuentes pero no progresa tan rápido hacia insuficiencia renal terminal.¹⁵

El factor I es una glucoproteína sérica que fragmenta C3b y C4b en presencia de cofactores como CFH y MCP. Las mutaciones en el factor I parecen ser una causa menos frecuente de SUHa que las mutaciones en CFH o MCP. Los pacientes que presentan estas mutaciones son muy jóvenes y el curso clínico es muy grave.¹⁴

También se han descrito mutaciones en el factor B y en C3 y éstas parecen brindar una mejora en la función al hacer la C3 convertasa más resistente a la declinación.^7,8,17

Riesgo de recurrencias y respuesta clínica

La literatura sobre recurrencias luego del trasplante hepático o renal en pacientes con SUH recurrente muestra un alto riesgo de pérdida del injerto debido a la recurrencia de la enfermedad o a trombosis. Entre los casos publicados, alrededor del 50% de los pacientes con D^-EHEC^-SUH presentaron una recurrencia de la enfermedad en el injerto, y en más del 90% de los casos se produjo fracaso del injerto.^1,9

Tabla 1

En 2006, Caprioli y col. analizaron el impacto de las mutaciones del factor de complemento sobre la evolución clínica y los resultados en 156 pacientes con SUHa. Observaron una o más recurrencias en 15 (42%) pacientes con mutaciones en CFH, 2 (6%) en enfermos con mutaciones en el factor I, y en 9 (14%) pacientes con mutación en MCP. Los niveles de C3 se encontraban reducidos en 16 (31%) de los pacientes con mutaciones en CFH, en 3 (5%) con mutaciones en el factor I, y en 4 (12%) enfermos con mutaciones en MCP. En el trabajo de Caprioli y col., el 56% de los pacientes eran genéticamente heterogéneos (sin mutaciones en CFH, MCP o IF), con una respuesta al tratamiento y evolución clínica variables.

Los pacientes con mutaciones en MCP tenían un mejor pronóstico: 85.7% presentaron remisión completa luego del primer episodio y permanecieron libres de diálisis a largo plazo, en comparación con el 17.5% de los pacientes con mutaciones en CFH. Estos últimos necesitaron tratamiento intensivo y el 70% falleció o evolucionó a insuficiencia renal terminal dentro del año del primer episodio o como consecuencia de las recaídas. Catorce de los 156 pacientes requirieron trasplante renal. De este grupo, dos pacientes tenían mutaciones en MCP y ambos tenían una buena función del injerto después de diez años. Cinco de los seis injertos en pacientes con mutación en CHF y 2 de 2 con mutación en IF se perdieron debido a recurrencias de la enfermedad. En 14 pacientes sin mutaciones, 10 injertos funcionaron bien luego de un año, 3 tuvieron recurrencia de la enfermedad y 4, rechazo agudo.¹⁴

En 2007, Sellier-Leclerc y col. evaluaron el impacto de las distintas mutaciones del complemento en la evolución de 46 niños con SUHa. En este grupo, 10 (22%) tenían mutaciones en CHF, 6 (13%) en IF, 1 (2%) e CHF e IF, y 7 (15%) las presentaban en MCP. Veintidós (48%) no tenían defectos en estos genes. 22 (48%). Los niveles de C3 eran bajos en 9 de los 10 pacientes con mutaciones en CFH. Los niveles de C3 eran diferentes significativamente en los cuatro grupos con mutaciones, se encontró el más bajo en las mutaciones en CFH. La edad de comienzo fue significativamente diferente entre los cuatro grupos. Lo pacientes con mutaciones en CFH o IF tuvieron la menor edad de inicio, el 70% antes del año de edad.

Respecto de la recurrencia del SUHa, 25 (45%) pacientes tuvieron uno o dos episodios de SUH en intervalos de un mes a nueve años, 9 pacientes tuvieron cuatro o más episodios. El número de recaídas fue significativamente diferente entre los cuatro grupos; el mayor número se registró en el grupo MCP y en el de pacientes indeterminados. Las recidivas en los pacientes con MCP mutada con recuperación completa fueron comunes, a diferencia del grupo con CFH mutada, en el que 8 pacientes (80%) fallecieron o evolucionaron a enfermedad renal terminal.

En el trabajo de Sellier-Leclerc, se llevaron a cabo 24 trasplantes renales en 15 pacientes. Diez de los 15 pacientes tuvieron al menos un fracaso del injerto debido a trombosis o a recurrencia del SUH (y uno debido a infección por citomegalovirus). Uno de los 6 pacientes trasplantados tuvo una evolución de doce años sin eventos. Las causas del fracaso temprano del injerto fueron: recurrencia del SUH, en un paciente, y trombosis arterial, en dos. De los dos pacientes con mutaciones en IF, uno tuvo una evolución sin complicaciones durante cinco años y el otro tuvo una recurrencia del SUH quince días después del trasplante. Un paciente con mutación en MCP fue trasplantado y tuvo una evolución sin complicaciones durante 5.6 años. Pero perdió el injerto debido al rechazo.¹⁵

En 2007, Scheiring y col., en un estudio multicéntrico, informaron 40 casos de SUHa. Se trasplantaron 20 riñones a 10 pacientes de este grupo. El tratamiento resultó en exitoso sólo en 3, 5 se perdieron debido a la recurrencia del SUHa y 2 debido a trombosis. Un solo paciente tenía un mutación en CHF y C3 bajo. Este enfermo fue trasplantado en cuatro oportunidades y todas las veces presentó complicaciones debido a recurrencias.⁴

Estas tres publicaciones coinciden con los casos que ya habían sido informados en la literatura. En el trabajo de Sellier-Leclerc la recurrencia postrasplante del SUH se produjo en el 53% del grupo y fue significativamente superior en los pacientes con mutación en CFH, 80%; una proporción similar al 83% informado por Caprioli, y al 74% de Bresin y col.^14,26

Los pacientes con mutaciones en IF tuvieron además peores resultados luego del trasplante renal. En pacientes con MCP mutado no se esperan recurrencias porque el injerto trae MCP no mutado. No se observaron recurrencias luego del trasplante en el trabajo de Caprioli, pero la literatura informa recurrencias en 2 de 10 de estos pacientes.^9,17

El riesgo de recurrencias en los pacientes con mutaciones en CFB y C3 no se encuentra bien documentado.

Los pacientes señalados en la literatura como indeterminados o sin mutaciones no fueron evaluados (o al menos no fue informado) para anticuerpos anti-CFH. La evolución de estos pacientes luego del trasplante renal serán evaluados en futuras publicaciones.

Dado que CFH es sintetizado en el hígado, se ha propuesto un trasplante combinado de hígado y riñón en los pacientes con SUH grave y mutación demostrada en CFH. Las primeras experiencias publicadas resultaron decepcionantes: un niño tuvo graves secuelas neurológicas luego de dos trasplantes de hígado,²² y 2 fallecieron, uno debido a lesiones trombóticas en el hígado, probablemente causadas por la activación del complemento en los vasos hepáticos luego del trasplante.²⁵

Saland y col. informaron en 2006 el primer trasplante combinado de hígado y riñón exitoso en un paciente de 5 años de edad que había perdido el injerto renal dos semanas después del trasplante por la recurrencia de la enfermedad a la edad de 2 años. El paciente tenía niveles bajos de CHF y dos mutaciones en diferentes alelos. Los autores le atribuyen el éxito al intercambio de plasma inmediatamente antes y durante la cirugía, que se considera remueve el CHF mutante y provee un tipo silvestre de CHF que previene la activación hepática y sistémica del complemento. No hubo recurrencia de SUH y ambos injertos funcionan luego de 2 años.¹⁸ En 2008, Jalanko y col. informaron dos pacientes con trasplante exitoso de hígado y riñón luego de 15 y 9 meses de seguimiento. Los pacientes eran familiares y tenían la misma mutación heterocigota en CFH. El intercambio de plasma se realizó en ambos pacientes antes y después del trasplante hepático.

Discusión

El pronóstico global de los pacientes con SUHa es malo. Los enfermos con SUHa tienen un preocupante alto riesgo de recaídas después del trasplante. La enfermedad recidivante, la rápida progresión hacía la enfermedad renal terminal y la pérdida de injertos por recaídas o trombosis muestra un mayor riesgo de mala evolución luego del trasplante, pero ningún otro factor clínico pronóstico ha sido útil para identificar pacientes con alto riesgo de mala evolución.^4,26 Sin embargo, la detección sistemática de las mutaciones del complemento parece correlacionar diferentes mutaciones con el riesgo de recaídas y fracaso del injerto.

Los casos revisados muestran que la presencia de mutaciones en CHF está asociada a un mal pronóstico luego del trasplante. La incidencia de fracaso del injerto y de recurrencias es más alta en pacientes con CFH mutada. Dado que CFH es sintetizada en el hígado, el trasplante renal no corrige el defecto genético, la deficiencia de CFH y la activación del complemento que puede conducir a una recidiva de la enfermedad. Lo mismo sucede con pacientes con mutaciones en FI. Como el factor B también es un factor sérico, se podría predecir lo mismo para CFH y FI, pero se requieren más investigaciones para dar un pronóstico más preciso.⁷

Por el contrario, como el MCP es un regulador transmembrana, trasplantar un riñón normal debería corregir el defecto y los pacientes deberían tener una baja tasa de recurrencias al estar protegidos por un tipo silvestre de MCP proveniente del donante. De hecho, las tasas de recidiva en estos pacientes fueron significativamente menores que en otros grupos.

El trasplante proveniente de un donante vivo relacionado no tiene mejor pronóstico ni para el receptor ni para el donante. Si este tratamiento es considerado, se debería realizar la tipificación del genotipo de los reguladores del complemento en el donante, dado que es un importante factor de riesgo de recidivas en el receptor con defectos del complemento conocidos y de enfermedad de novo en el donante. El examen genético no disminuye el riesgo en pacientes con bases genéticas desconocidas de la enfermedad. En familiares con defectos del complemento conocidos también es imposible predecir el riesgo de SUHa de novo debido a la penetrancia incompleta de la enfermedad.

Los pacientes con mutaciones en CFH, FI, FB y C3 no deberían recibir trasplantes de donante vivo relacionado debido al alto riesgo de pérdida del injerto. Este tipo de trasplante es motivo de debate para pacientes con mutaciones en MCP.

Dado que CFH es sintetizada en el hígado, se propuso un trasplante combinado de hígado y riñón como tratamiento para pacientes con SUHa y mutaciones en CFH. Las primeras experiencias resultaron decepcionantes. En los casos últimamente publicados el trasplante de hígado fue realizado en combinación con intercambio de plasma inmediatamente antes y después del trasplante. Este procedimiento mostró mejores resultados. Sin el intercambio de plasma, el receptor tiene bajos niveles de CFH y la activación del complemento en los vasos hepáticos da como resultado un rápido fracaso del injerto.¹⁸ Este tratamiento podría ser una opción para pacientes con mutaciones en CFH y en otros factores del complemento sintetizados en el hígado, pero se requieren investigaciones más exhaustivas antes de considerarlo un posible tratamiento para el SUHa.

Nuevo enfoque: anticuerpos monoclonales contra las proteínas del complemento

Teóricamente, los anticuerpos contra las proteínas del complemento que activan el sistema del complemento deberían ser beneficiosas. Dado que el anticuerpo anti-C5 está actualmente disponible y está aprobado por la EMEA y por la FDA (eculizumab) se lo utilizó en una mujer de 37 años con SUH asociado con factor H y pérdida del primer trasplante. Después del segundo trasplante tuvo una recurrencia y no mejoró con la plasmaféresis. Luego de la infusión de eculizumab la paciente respondió y mantiene un buen funcionamiento del injerto sin recurrencias luego de once meses del trasplante (hasta noviembre de 2008). Si esta es la solución para muchos pacientes con SUHa será visto en futuras investigaciones (Figura 2).

En conclusión, el trasplante renal debe ser considerado cuidadosamente como tratamiento para los pacientes con SUHa. Los enfermos con esta condición deberían tener un examen completo en el que se evalúen los niveles de C3, las concentraciones plasmáticas de CHF y FI, análisis de mutaciones de C3, CFH, FI y MCP. Se debería también descartar deficiencia de ADAMTS 13.²⁷ Una mejor identificación de los factores etiológicos se podría traducir en una mejora en el tratamiento del SUHa.

A pesar de los esfuerzos realizados durante los últimos años, la etiología aún es desconocida en casi la mitad de los pacientes con SUHa. Han surgido datos de que, en algunos pacientes, la desregulación del complemento es causada por anticuerpos anti-CFH que bloquean la función de CFH. Los resultados luego del trasplante y el riesgo de recidivas aún no han sido informados para estos pacientes.

Se necesitan urgentemente mayores avances para definir la etiología del SUHa y su relación con la evolución luego del tratamiento. Un conocimiento más profundo permitirá un pronóstico más ajustado de los riesgos y beneficios de las distintas opciones terapéuticas disponibles. Hasta que los riesgos de pérdida del injerto sean mejor comprendidos, el injerto de donante vivo relacionado no debería llevarse a cabo.

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