EFICACIA DE LAS DROGAS ESTIMULANTES Y NO ESTIMULANTES PARA EL TRATAMIENTO DE LOS ADOLESCENTES CON TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN E HIPERACTIVIDAD

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Características del trastorno por déficit de atención e hiperactividad en la adolescencia
La prevalencia del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) disminuye entre la infancia y la adolescencia. Con frecuencia, esto es atribuido a la maduración de los individuos. No obstante, la observación de una disminución de la prevalencia puede resultar de los criterios empleados para diagnosticar el trastorno. En un estudio longitudinal en el que se incluyeron 128 varones con TDAH se halló que al finalizar la adolescencia sólo el 40% de los participantes reunía los criterios para el diagnóstico del trastorno. No obstante, la afección funcional continuó en el 90% de los casos.¹ Los datos relacionados con la demanda de seguros médicos en los Estados Unidos muestran que durante la última década hubo un aumento de la frecuencia del diagnóstico y tratamiento del TDAH en adolescentes.^2-4 Además, el incremento proporcional fue algo superior en la población femenina en comparación con la masculina.^2,3 Es probable que dicho aumento sea resultado del reconocimiento más adecuado del trastorno,⁴ de la continuidad del tratamiento administrado durante la infancia⁴ y de la disponibilidad de formulaciones de drogas más fáciles de utilizar.
Los individuos con TDAH pueden experimentar un deterioro funcional mayor durante la adolescencia en comparación con la infancia debido al aumento de la demanda de habilidades relacionadas con el funcionamiento ejecutivo. En algunas circunstancias dicha demanda puede dejar al descubierto un déficit atencional que no era evidente durante la infancia. La presencia de comorbilidades en pacientes con TDAH es la regla. No obstante, el patrón de comorbilidades puede cambiar en la adolescencia, ya que aumenta la probabilidad de aparición de depresión, ansiedad, problemas de conducta y abuso de sustancias. Además, los adolescentes con TDAH tienen una probabilidad más elevada que los adolescentes no afectados de fumar tabaco y marihuana, aunque la frecuencia de consumo de alcohol no es significativamente superior.⁵

Diagnóstico

La mayoría de los adolescentes que sufre el subtipo combinado de TDAH tendrá un diagnóstico definido desde la infancia. En cambio, aquellos con el subtipo de TDAH predominantemente inatentivo pueden solicitar atención por primera vez durante la adolescencia. La consulta puede estar motivada por la disminución del rendimiento académico o la preocupación debido a la presencia de mal humor, irritabilidad o abuso de sustancias. Al igual que los niños, los adolescentes no informarán la totalidad de los síntomas de TDAH.⁶ Si el adolescente pasa mucho tiempo en su habitación o fuera del hogar los padres tampoco podrán brindar información completa sobre el problema debido a que tienen una oportunidad limitada para observar la conducta de los hijos. Asimismo, los profesores del colegio secundario tienen un contacto limitado con cada estudiante y pueden no estar al tanto de la existencia del problema. Por estos motivos, la información clínica debe ser ampliada mediante la utilización de una herramienta de evaluación de la conducta.

Eficacia

En general se considera que los psicoestimulantes son menos efectivos en los adolescentes que en los pacientes más jóvenes. No obstante, la información es contradictoria. En una revisión sistemática se compararon los efectos del metilfenidato de liberación inmediata sobre los resultados de la aplicación del Conners Hyperactive Index a los maestros y padres en estudios realizados con menores de 13 años o de 13 años en adelante.⁷ La magnitud del efecto (ME) de la información brindada por los padres y los maestros fue algo superior para los adolescentes en comparación con los más jóvenes (información brindada por los maestros sobre los niños de hasta 12 años, 9 estudios con 335 participantes, ME aproximada 0.95, intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 0.70-1.10; información brindada por los maestros sobre los mayores de 12 años, 2 estudios con 59 participantes, ME aproximada 1.10, IC95%: 0.10-1.80; información brindada por los padres sobre los niños de hasta 12 años, 7 estudios con 281 participantes, ME aproximada 0.50, IC95%: 0.15-0.85; información brindada por los padres sobre los mayores de 12 años, 2 estudios con 59 participantes, ME aproximada 0.60, IC95%: 0.24-0.96).

Desde 1996 se introdujeron en el mercado formulaciones nuevas de psicoestimulantes para el tratamiento de los pacientes con TDAH (véase Tabla 1 para conocer las fechas de aprobación por la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU.). Existe información sobre la eficacia de algunos de dichos compuestos en los adolescentes. El Adderall^®, una mezcla de sales de anfetaminas, es una formulación nueva del Obetrol, droga aprobada por la FDA para el tratamiento de los pacientes que deben cumplir un régimen alimentario. En noviembre de 2001 la FDA aprobó una versión de liberación sostenida de la droga. En un estudio controlado y aleatorizado con 287 pacientes de 13 a 17 años se administró una de cuatro dosis (10, 20, 30 o 40 mg/día) de Adderall^® de liberación prolongada (LP) o placebo.⁸ El grupo que recibió 30 mg/día de Adderall LP^®(n = 58) presentó la diferencia más elevada en comparación con el grupo placebo en términos de índice de respuesta evaluado mediante la escala Clinical Global Improvement (n = 50) luego de cuatro semanas de tratamiento (70.7% vs. 26.9%, chi cuadrado no informado, p < 0.001).

En un estudio aleatorizado sobre el empleo de metilfenidato en formulación de sistema oral de liberación osmótica controlada (metilfenidato OROS, Concerta^®) efectuado en 177 pacientes adolescentes ambulatorios (edades entre 13 y 18 años) se halló una disminución superior del puntaje correspondiente a los síntomas de TDAH, según la opinión del investigador, en el grupo que recibió la droga en comparación con el grupo placebo luego de dos semanas de tratamiento (cambio medio -14.93 ± 10.72 vs. -9.58 ± 9.73, F_1,158 = 11.21, p < 0.01).⁹ Los padres de los pacientes también refirieron una disminución sintomática superior en el grupo tratado con la droga en comparación con el grupo control (cambio medio -140.00 ± 10.31 vs. -10.14 ± 100.00, F_1,158 = 7.29, p < 0.01). De acuerdo con los resultados de la escala Clinical Global Impressions Improvement, el 52% de los participantes tratados con metilfenidato OROS presentó mejorías superiores o muy superiores. Esto se verificó en el 31% de los integrantes del grupo control.

En un estudio controlado y aleatorizado de diseño cruzado realizado en varones de 16 a 18 años con TDAH y antecedentes de delitos o accidentes de tránsito se halló que los participantes cometieron menos errores debidos a la falta de atención en un circuito de manejo estandarizado durante el día luego de recibir metilfenidato OROS a las 8 de la mañana en comparación con lo observado al administrar placebo (cantidad media de errores 4.6 vs. 7.8, t = 30.06, p < 0.05).¹⁰

El Metadate CD^® es un compuesto diseñado con el objetivo de simular la acción bifásica de la administración de dos tomas diarias de metilfenidato de liberación inmediata. En un estudio aleatorizado y controlado con placebo de tres semanas de duración realizado en 321 niños y adolescentes¹¹ se halló que el Metadate CD^® es superior en comparación con el placebo para reducir el puntaje del Conners 10-item Global TDAH Index obtenido al aplicarlo a padres y maestros. El 81% (125 de 154) de los niños tratados con Metadate CD^® fue considerado con buena respuesta al tratamiento según el resultado de la escala Clinical Global Impression Improvement en comparación con el 50% (78 de 156) de los que recibieron placebo (chi cuadrado no informado, p < 0.001). El puntaje mínimo de la escala Clinical Global Impression Improvement (± EE) en los grupos tratados con Metadate CD^® y placebo fue 2.4 ± 0.1 y 3.5 ± 0.1, respectivamente (p < 0.001). Al igual que lo observado para el Metadate CD^®, el Ritalin LA^®fue diseñado para liberar metilfenidato en el torrente sanguíneo en forma bimodal. No obstante, no existe información disponible sobre su eficacia en los adolescentes.

El dexmetilfenidato (Focalin^®) sólo contiene el isómero d farmacológicamente activo del metilfenidato y fue creado con el objetivo de disminuir la carga de droga, los eventos adversos y las interacciones farmacológicas. En un estudio sobre la prevención de las recaídas realizado en niños y adolescentes de 6 a 17 años (n = 75) que habían respondido a seis semanas de tratamiento abierto con Focalin^® se halló que luego de una fase de interrupción de dos semanas de duración la cantidad de individuos que reunieron los criterios de recaída según el resultado de la escala Clinical Global Impression-Improvement fue inferior entre los asignados al tratamiento activo en comparación con los que recibieron placebo (6/35 (17.1%) vs. 24/39 (61.5%), chi cuadrado no informado, p < 0.01).¹² No existe información específica para los adolescentes sobre la eficacia de las formulaciones de Methylin^®o de metilfenidato transdérmico. Hasta el momento, el metilfenidato transdérmico sólo fue aprobado por la FDA para su empleo en niños de 6 a 12 años.

El inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina atomoxetina es la única droga no estimulante aprobada específicamente para el tratamiento de los pacientes con TDAH. En un estudio realizado con 142 pacientes de 12 a 18 años con TDAH y depresión comórbida se halló un índice de respuesta superior, definida como la obtención de 1 o 2 puntos en la escala Clinical Global Impression, entre los pacientes tratados con atomoxetina en comparación con los que recibieron placebo luego de 9 semanas de tratamiento (33/69 (47.8%) vs. 12/67 (17.9%), p < 0.001).¹³ También se observó una disminución superior del puntaje medio de la TDAH Rating Scale luego de 9 semanas de tratamiento en aquellos pacientes que recibieron atomoxetina (-13.3 ± 100.0) en comparación con los que recibieron placebo (-5.1 ± 9.9; p < 0.001). No se llevaron a cabo estudios adicionales acerca del empleo de atomoxetina exclusivamente en adolescentes, aunque en varios trabajos se incluyeron adolescentes. En un análisis de subgrupos de los datos obtenidos en los adolescentes (atomoxetina n = 107, placebo n = 69) de seis estudios controlados y aleatorizados de diseño similar se halló que la cantidad de pacientes que respondieron a la atomoxetina fue mayor en comparación con la cantidad de los que respondieron al placebo. Dichos resultados se observaron al definir la respuesta como una disminución del 25% del puntaje de la TDAH Rating Scale (61% vs. 35.4%, p < 0.01) o una disminución de 2 puntos en la escala Clinical Global Impression (41.8% vs. 20.6%, p < 0.01). La tolerabilidad de la droga fue similar en niños y adolescentes.¹⁴ El envase de la atomoxetina incluye un alerta de seguridad relacionado con la posibilidad de aparición de tendencias suicidas ante su administración. No obstante, la aparición de ideación o conducta suicida durante el tratamiento sólo se observó en una cantidad reducida de pacientes preadolescentes.

En un estudio sobre el empleo del bupropión, un antidepresivo de la clase de las aminocetonas, realizado con 24 adolescentes con TDAH y depresión comórbida se halló que el 62% de los pacientes respondió al tratamiento, según el resultado de la Clinical Global Improvement Scale for TDAH.¹⁵ Los autores de un estudio cruzado a doble ciego realizado con 15 pacientes de 7 a 17 años informaron que el metilfenidato y el bupropión fueron igualmente efectivos para reducir la sintomatología principal del TDAH.¹⁶ No obstante, dicha conclusión es cuestionable, ya que la cantidad de participantes fue insuficiente para demostrar “equivalencia”.

En un estudio controlado y aleatorizado sobre el empleo del antidepresivo tricíclico desipramina (ya no disponible en algunos países) realizado con 62 pacientes, de los cuales 20 eran adolescentes, se halló que el 68% de los que recibieron la droga presentaron una mejoría superior o muy superior en comparación con el 10% de los que recibieron placebo (p < 0.001) luego de 6 semanas de tratamiento.¹⁷ En un estudio realizado en 41 pacientes, 17 de los cuales eran adolescentes, con TDAH con comorbilidad con un trastorno por tics, también se halló que la desipramina provocó una disminución significativamente superior de los síntomas de TDAH en comparación con el placebo luego de 6 semanas de tratamiento.¹⁸ Además, en un estudio de interrupción aleatorizado y controlado realizado con 23 niños y adolescentes el puntaje medio de la TDAH Rating Scale fue significativamente inferior luego de tres semanas de interrupción de la nortriptilina en comparación con el placebo (31 vs. 21, t = 2.2, p < 0.05).¹⁹ Al final del estudio, el 69% de los pacientes asignados al tratamiento con nortriptilina presentó una mejoría superior o muy superior según el puntaje de la escala Clinical Global Impressions Improvement en comparación con el 22% de aquellos asignados de manera aleatoria para recibir placebo (χ² = 4.7, p < 0.05). No obstante, el empleo de antidepresivos tricíclicos para el tratamiento de los pacientes con TDAH fue restringido debido a la probabilidad de eventos adversos cardíacos graves.²⁰ Si bien el inhibidor reversible de la monoamino oxidasa moclobemida puede ser una alternativa potencialmente útil ante la administración de antidepresivos tricíclicos, no existen estudios controlados sobre su efectividad. Los estudios controlados sobre el uso del agonista alfa clonidina se realizaron en niños pequeños y no existe información especifica respecto de su empleo en adolescentes.

En un estudio abierto sobre la administración de quetiapina como complemento del tratamiento con metilfenidato OROS realizado con 24 individuos de 12 a 16 años con TDAH y comorbilidad con trastorno disocial y un nivel significativo de agresión, se halló una disminución significativa del puntaje de la Swanson, Nolan, and Pelham Checklist (SNAP) TDAH, de la TDAH Rating Scale y de los parámetros de evaluación de la agresión luego de cinco semanas de administración de quetiapina (puntaje medio de la SNAP TDAH antes de la administración de quetiapina 29.6 (15.4), luego de la administración de quetiapina 21.6 (14.2), t = 3.4, p < 0.01; puntaje medio de la TDAH Rating Scale antes de la administración de quetiapina 32.7 (10.8), luego de la administración de quetiapina 19.4 (9.6), t = 6.1, p < 0.001).²¹ Las conclusiones sobre el beneficio del tratamiento complementario con quetiapina para resolver los síntomas del TDAH son limitadas por la naturaleza abierta y no controlada del estudio y por la presencia de un trastorno comórbido.

Estrategias terapéuticas

El tratamiento de los adolescentes con TDAH requiere cierta modificación de las estrategias empleadas en pacientes más jóvenes.^22,23 Los adolescentes tienen un control superior del cumplimiento terapéutico en comparación con los pacientes más jóvenes y existe una disminución de dicho cumplimiento a medida que aumenta la edad.²⁴ El médico puede contrarrestar la falta de adhesión al tratamiento al mostrar interés sobre la experiencia del paciente respecto del TDAH y su tratamiento. Además, la información sobre la demanda de seguros de salud correspondiente a los EE.UU. muestra que la continuidad del tratamiento es superior al administrar formulaciones de liberación prolongada de drogas psicoestimulantes como Ritalin LA^®, Concerta^® y Adderall LP^®en comparación con la administración de compuestos psicoestimulantes de liberación inmediata.²⁵

Durante la tarde y la noche los pacientes adolescentes tienen actividades que demandan atención, como la tarea escolar, las actividades extracurriculares, un trabajo de medio tiempo o conducir un vehículo. En consecuencia, requerirán un tratamiento que les permita realizar dichas actividades. El cálculo de la dosis de las drogas según el peso corporal es de menor utilidad en los adolescentes en comparación con los niños, ya que la dosis requerida puede presentar una variabilidad elevada. A veces, los adolescentes con formas leves de TDAH requieren dosis de psicoestimulantes inferiores en comparación con las utilizadas durante su infancia.²⁶ La disforia inducida por el tratamiento es más frecuente en los adolescentes que en los niños más pequeños. Los adolescentes pueden ser más capaces de integrar sus experiencias subjetivas pero de todas formas se observará falta de cumplimiento del tratamiento a menos que se administren dosis inferiores, se cambie el fármaco por formulaciones de acción prolongada que induzcan menos síntomas de rebote o se reemplace el fármaco por un agente no estimulante.

El tratamiento estimulante durante la infancia no predispone a la aparición de abuso de sustancias durante la adultez, pero no existen pruebas al respecto sobre el tratamiento estimulante durante la adolescencia.²⁷ En un estudio realizado con estudiantes de Detroit, 21/89 (23%) de los que recibieron medicación estimulante refirieron que habían sido abordados para vender, entregar o traficar sus fármacos y 26/89 (29%) admitieron uso indebido de estimulantes.²⁸ Más allá del asesoramiento sobre el uso de drogas, este problema debería ser resuelto mediante el cambio del agente estimulante por una droga no estimulante o por Concerta^® que debido a su formulación no puede ser administrada fácilmente por vía intravenosa o nasal.²⁹ La información sobre el beneficio específico del tratamiento farmacológico para reducir los síntomas de TDAH en pacientes con comorbilidad con abuso de sustancias es ambigua. En una revisión se informaron mejorías alentadoras de los síntomas de TDAH obtenidas en estudios abiertos sobre el empleo de pemolina y bupropión. En cambio, en un estudio aleatorizado y controlado no se observaron ventajas significativas al administrar pemolina en comparación con el empleo de placebo.³⁰ En un estudio cruzado pequeño con 16 adolescentes con TDAH en comorbilidad con trastorno por abuso de sustancias se halló que el tratamiento con una formulación de metilfenidato de acción prolongada durante tres semanas provocó una disminución superior del puntaje de las escalas SNAP-IV y Clinical Global Impression en comparación con el tratamiento con placebo.³¹ No se informó una disminución concomitante del nivel de uso indebido de sustancias.

La aparición de depresión o ansiedad moderada a grave es una indicación para interrumpir el tratamiento psicoestimulante. En ausencia de mejorías deberá iniciarse un tratamiento dirigido a solucionar el trastorno comórbido. Una vez alcanzada la remisión de la ansiedad o la depresión y en presencia de afección relacionada con los síntomas de TDAH puede readministrarse el tratamiento psicoestimulante en forma cautelosa. Como alternativa, el tratamiento puede cambiarse por un agente no estimulante. El tratamiento psicoestimulante puede continuarse en presencia de depresión o ansiedad leves. En dichos casos las formulaciones de acción prolongada pueden ser mejor toleradas en comparación con las formulaciones de liberación inmediata, ya que su efecto termina de manera más gradual. Esto se asocia con una probabilidad inferior de síntomas de rebote. La aparición de síntomas psicóticos es una contraindicación para el tratamiento psicoestimulante. Además, el tratamiento con psicoestimulantes o atomoxetina debería suspenderse durante los episodios de manía aguda, ya que se relacionó con la inducción de manía.^32-34 La información disponible permite sugerir que la atomoxetina,³⁵ la dexanfetamina³⁶ y el metilfenidato³⁷ pueden emplearse de manera segura y efectiva entre los episodios maníacos para el tratamiento de los pacientes con TDAH en comorbilidad con el trastorno bipolar. Si bien los medios de comunicación informaron un riesgo cardiovascular asociado con el empleo de psicoestimulantes, los datos al respecto son imprecisos. A pesar de no existir información a largo plazo, los estudios sobre los efectos cardiovasculares a corto plazo de las drogas psicoestimulantes indican un aumento no significativo de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial en los adolescentes.³⁸No es necesario tomar precauciones más allá de la evaluación de rutina de la tensión arterial y de la frecuencia cardíaca a menos que existan indicadores de enfermedad cardíaca preexistente.³⁹

En adolescentes con sintomatología y afección mínima o nula durante un año o más puede considerarse la interrupción del tratamiento. No se informaron síndromes de interrupción asociados con la suspensión de ningún psicoestimulante o de la atomoxetina. No obstante, se recomienda interrumpir el tratamiento con atomoxetina en el lapso de semanas hasta que se disponga de más información al respecto. En cambio, los pacientes con sintomatología persistente deben continuar el tratamiento. Entre las preocupaciones clásicas se incluye la vergüenza social relacionada con la toma de la medicación fuera del hogar, la dificultad (generalmente entre los varones) para ganar peso, la supresión de la espontaneidad y la disforia provocada por el tratamiento. Es útil que estos temas sean evaluados entre el médico y el paciente y no entre el paciente y sus padres. Si el cambio del tratamiento no es adecuado, para solucionar el problema puede hacerse un intento de interrumpir la medicación mediante el consenso con el paciente.

Algunos pacientes requerirán la continuidad del tratamiento durante la adultez. En ámbitos donde la prescripción de psicoestimulantes se restringe a los especialistas el acceso al tratamiento es un problema. El TDAH no es considerado un trastorno importante en los servicios públicos de salud mental de adultos y existen pocos psiquiatras que tratan a estos pacientes en el ámbito privado. Una opción es derivar al paciente a un psiquiatra con experiencia en el tratamiento de niños y adolescentes que además trate adultos. Otra posibilidad es reemplazar el tratamiento estimulante por drogas no estimulantes que pueden ser prescritas por los médicos generalistas. No obstante, sería preferible aceptar que el TDAH también afecta a los adultos, generalmente se presenta en comorbilidad con otras entidades psiquiátricas y su tratamiento tiene un lugar legítimo en el ámbito de los servicios públicos de atención psiquiátrica ambulatoria de pacientes adultos.

Comentario

Desde la publicación de mi revisión anterior,⁴⁰ otros autores se hicieron eco de la importancia de involucrar a los adolescentes en las decisiones relacionadas con el tratamiento de su TDAH.⁴¹ Existe información de gran aceptación sobre la persistencia del TDAH durante la vida adulta. Esto indica la necesidad de evaluar el curso clínico de los adolescentes con TDAH y su transición a los servicios de atención de adultos.⁴² La presencia de TDAH durante las diferentes etapas de la vida se convirtió en un tema popular discutido en conferencias y talleres. No obstante, aún existe una brecha considerable entre la teoría y la práctica. Desde la publicación anterior hemos visto un estudio controlado sobre la atomoxetina dirigido específicamente a los pacientes adolescentes con depresión comórbida, un estudio controlado sobre el empleo de metilfenidato de acción prolongada en adolescentes con abuso de sustancias comórbido y un estudio abierto sobre la administración complementaria de quetiapina a adolescentes con trastorno disocial agresivo comórbido.¹³ La atomoxetina fue efectiva para el tratamiento de los síntomas principales del TDAH en adolescentes con depresión comórbida. Dicho hallazgo apoya mi afirmación sobre la efectividad similar de las drogas psicoestimulantes y no estimulantes para el tratamiento de los adolescentes o de los pacientes más jóvenes. La información nueva destaca la necesidad de monitorear la aparición concomitante de abuso de sustancias.²⁸ No existe información convincente sobre la disminución del uso indebido de sustancias en adolescentes con TDAH que reciben tratamiento. El empleo de antipsicóticos atípicos para tratar el trastorno disocial agresivo comórbido es la tercera opción y se ve limitado por el riesgo de aumento ponderal y síndrome metabólico. La aparición de trastornos emocionales durante la adolescencia, como la depresión y la ansiedad, puede requerir un cambio de estrategia terapéutica. La atomoxetina es efectiva en pacientes adolescentes aun en presencia de depresión, pero no provoca mejorías de la sintomatología depresiva.¹³ Por lo tanto se necesitarán otros tratamientos destinados a resolver la depresión. Existen pocas recomendaciones sobre el momento y la forma más adecuados de interrumpir el tratamiento de los pacientes con TDAH durante de la adolescencia o luego de esta etapa. Es probable que la mayoría de las interrupciones terapéuticas sean iniciadas por los propios pacientes.^24,25

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