CAMBIOS EN LA EPIDEMIOLOGÍA DE LAS INFECCIONES MICÓTICAS INVASIVAS

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Introducción

Las infecciones micóticas invasivas (IMI) constituyen un dilema clínico considerable y creciente que se asocia con morbimortalidad significativa, en especial en los individuos inmunocomprometidos.^1-3 La incidencia ha aumentado como consecuencia del incremento del número de pacientes con distintos factores de riesgo (infección por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], trasplantes, quimioterapia, uso de corticoides).^2,4-6 Si bien el pronóstico de las IMI depende en su mayor parte del nivel de inmunosupresión, los factores relacionados con el hongo desempeñan un papel importante.^7-9 Existe una gran variedad de patógenos relacionados con las IMI; las especies micóticas patogénicas intrahospitalarias predominantes incluyen las especies de los géneros Candida y Aspergillus.^1,10-12 En la actualidad, nos enfrentamos a un cambio destacado en el perfil epidemiológico de las infecciones fúngicas: se ha informado en forma creciente de nuevos patógenos emergentes, como especies de Glomeromycota (Rhizopus, Mucor), hongos hialinos (especies del género Fusarium), hongos levaduriformes (especies de Trichosporon) y algunos dermatófitos.^12-14 El reconocimiento de estos cambios epidemiológicos es fundamental para la atención de los enfermos. Los elementos esenciales para la elección de un antifúngico apropiado dependen del tipo de paciente, la gravedad de la inmunosupresión, el antecedente de la exposición prolongada a antimicóticos y el conocimiento de los géneros y especies de los patógenos infectantes y su patrón típico de susceptibilidad.

Este artículo brinda una visión general epidemiológica de los patógenos más importantes asociados con las IMI, así como de las tasas de mortalidad y los factores de riesgo. En la Tabla 1 se exhiben los factores que pueden generar repercusiones sobre estos cambios en las tendencias.^2,4-6,15,16 Los datos presentados corresponden fundamentalmente a informes de centros únicos o de distintas instituciones dentro un país, y no a informes multinacionales.

Especies de Candida

Las fungemias por Candida son frecuentes en las unidades de cuidados intensivos (UCI) para adultos y pacientes pediátricos, corresponden al 10% a 15% de las infecciones hospitalarias con hemocultivos positivos.^17,18 En distintos estudios se ha señalado que las infecciones por Candida se incrementaron entre 1970 y 1990, estabilizándose en la década de 1990 (en Francia, se verificó un incremento del 1.2%, en 1995, al 4.6% en 1997).^19,20 En comparación con lo observado en Estados Unidos, los índices de internaciones por candidemia son menores en Europa.^1,12,19 En un estudio de la European Confederation of Medical Mycology (ECMM) efectuado entre 1997 y 1999, se observaron tasas de 0.20 a 0.38 por cada mil internaciones y de 0.31 a 0.44 por cada diez mil pacientes/día.¹ Esto puede atribuirse a las diferencias en la práctica clínica, como el uso generalizado de profilaxis antimicótica, la utilización prolongada de catéteres vasculares, o ambos. Los factores de riesgo para las infecciones por Candida se mencionan en la Tabla 2; algunos de estos parámetros pueden coexistir, como la prolongación de la internación en UCI y el uso de catéteres venosos centrales a largo plazo.

Las frecuencias de distribución de las especies de Candida varían en función de la localización geográfica:^21-24 el 44% y el 62% de las infecciones por C. albicans con hemocultivos positivos se identificaron en América latina y Europa, respectivamente. Casi el 95% de las candidemias son provocadas por C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis y C. kruzei.^24-27 La frecuencia de las infecciones por C. albicans decrece con el incremento de la edad de los pacientes,¹¹ tras la exposición a antimicóticos azólicos,²¹ y en la UCI.²⁴ A partir de la década de 1990, se ha utilizado al fluconazol en forma generalizada para la profilaxis y el tratamiento de las IMI en pacientes inmunocomprometidos. Esto se ha asociado con una reducción de la incidencia de las infecciones con hemocultivos positivos en todo el mundo, a pesar del incremento de las infecciones por C. glabrata y otros especies diferentes de C. albicans.^28-30 Candida glabrata es un germen emergente que provoca el 20% de las fungemias en los Estados Unidos (12% a 37%), 15% en Europa, 10% en Asia y 5% en América latina.³¹ La aparición de C. glabrata es multifactorial^31,32 e incluye características geográficas^29,31, la edad,³² los grupos específicos de pacientes^21,28 y el uso de fluconazol.^21,28 Candida parapsilosis, la segunda especie más rescatada en hemocultivos en Europa,³³ tiende a la formación de biopelículas (biofilms) en la superficie y la luz de los catéteres;^34-35 habitualmente, C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis son susceptibles a los polienos, azólicos y equinocandinas. Candida glabrata es intrínsecamente menos susceptible al fluconazol, mientras que C. kruzei es resistente a este medicamento.³⁶Candida rugosa parece constituir un patógeno emergente como causante de infecciones en algunas regiones geográficas. Pfaller y colaboradores describieron tendencias vinculadas con la localización y el momento: C. rugosa correspondía al 0.4% de los casos de infecciones por Candida spp. y la frecuencia de aislamientos se incrementó del 0.03% al 0.4% entre 1997 y 2003.³³ C. rugosa se diseminó en América latina (2.7%), con susceptibilidad al fluconazol en un 40.5% de los casos. Los aislamientos en Europa y América del Norte fueron mucho más sensibles al voriconazol (97% a 100%) que aquellos de otras áreas geográficas (55.8% a 58.8%). Las tasas de mortalidad por candidemia oscilan entre 28% y 60%.^19,20

Hongos levaduriformes

Las especies del género Cryptococcus (especialmente C. neoformans, C. laurentii, C. gatti y C. albidus) han emergido como importantes patógenos fúngicos oportunistas en pacientes inmunocomprometidos,^37-39 sobre todo en asociación con linfomas, sida, trasplantes y tratamientos con corticoides.⁴⁰ La transmisión de criptococosis por el trasplante de órganos puede asociarse con desenlace mortal.⁴¹ La ecología de C. gatti se restringe fundamentalmente a las áreas tropicales y subtropicales (Venezuela, Kuwait), mientras que C. neoformans es cosmopolita.^37,38 Sin embargo, las infecciones por C. gatti también se han descrito en zonas de clima templado (Canadá).⁴² Las opciones de tratamiento para las especies de Cryptococcus como patógenos oportunistas incluyen la anfotericina B, la flucitosina y los azólicos, aunque C. gatti ha mostrado resistencia a la anfotericina B y los azólicos (fluconazol).⁴³La infección diseminada por Trichosporon es cada vez más frecuente en pacientes inmunocomprometidos y habitualmente no responde al tratamiento antifúngico, ya que varias cepas son resistentes a múltiples medicamentos. Trichosporon asahii y T. mucoides constituyen los patógenos más importantes y se describen sobre todo en sujetos con neoplasias hematológicas subyacentes.⁴⁴ Las equinocandinas se asocian con escasa actividad contra la especies de Trichosporon e incluso se ha informado de brotes en pacientes que recibían micafungina y caspofungina. La mortalidad global es elevada y oscila entre 60% y 80% en los primeros trabajos.^45,46

Especies de Aspergillus

Las especies del género Aspergillus son hongos oportunistas que pueden provocar tanto síndromes alérgicos como enfermedad invasiva.^47,48 La incidencia global de aspergilosis invasiva (AI) en pacientes con neoplasias hematológicas varía entre 0.3% y 15%, según la enfermedad subyacente.^49,50 Se ha informado de tasas de mortalidad de hasta el 87% en sujetos con trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH).^51,52 Los factores de riesgo para la AI incluyen la neutropenia prolongada y grave, la terapia con corticoides, el TCMH, el trasplante de órganos sólidos, las enfermedades granulomatosas crónicas y el sida avanzado (Tabla 2). En distintas revisiones se ha destacado la incidencia creciente de AI en asociación con los cuidados intensivos.^53,54 Los pacientes internados en la UCI presentan cambios complejos en la función inmunitaria que se caracterizan por la desactivación de los macrófagos y una respuesta celular alterada, también llamada “inmunoparálisis”, que se atribuye a la gravedad de la enfermedad. Estas anomalías en la inmunidad podría explicar el motivo por el cual se desencadenan infecciones por Aspergillus en pacientes graves que no presentan los clásicos factores predisponentes de riesgo. Otras variables pueden generar repercusiones negativas sobre la función inmune durante una enfermedad crítica, como la hiperglucemia aguda y el uso de corticoides.^55,56Se conocen más de 300 especies, pero sólo un pequeño número provoca infecciones oportunistas.⁴⁷ El principal patógeno es A. fumigatus (el más reconocido en los seres humanos: 50% a 70%), seguido por A. flavus, A. terreus y A. niger.⁵⁷ Pueden presentarse diferencias regionales en la epidemiología, como se demostró en un análisis retrospectivo en el cual se describió que A. terreus es endémico en Tirol (Austria).^58-60 El conocimiento de estas especificidades resulta crucial para la elección apropiada del tratamiento antifúngico; por ejemplo, A. terreus es resistente a la anfotericina B desoxicolato.^61-64
Han surgido especies de Aspergillus menos sensibles a antimicóticos específicos. Se ha observado resistencia a los azólicos fundamentalmente en A. fumigatus, lo que ha desencadenado un nuevo capítulo en el enfoque de la aspergilosis. Se informó la existencia de cepas resistentes a los azólicos en diferentes países (Bélgica, Canadá, China, Dinamarca, España, Estados Unidos, Francia, Países Bajos, Noruega, Reino Unido y Suecia). Se observó una elevada frecuencia (15% y 10%, respectivamente) y un aumento significativo de la resistencia a los azólicos en años recientes en centros del Reino Unido (Manchester) y Países Bajos (Nijmegen). Los motivos de esta alta incidencia podrían atribuirse a la terapia prolongada con azólicos en sujetos con aspergilosis crónica en Manchester y a la elevada utilización de azólicos con fines agrícolas en Nijmegen. En España, la prevalencia es de alrededor del 2% entre los casos clínicos de infección por A. fumigatus (en Austria es de alrededor de 0%). En Estados Unidos, la especies con concentración inhibitoria mínima > 2 mg/l para voriconazol y posaconazol aún son infrecuentes (menos del 1%).^65-67En algunos hospitales, A. flavus es más frecuente que A. fumigatus; las razones para el incremento de las infecciones por especies diferentes de A. fumigatus no se han definido por completo. Se han informado casos de infecciones por especies recientemente reconocidas del género Aspergillus.⁶⁸ Este organismo, que en función de los métodos morfológicos clásicos de reconocimiento se identifica como A. fumigatus, se agrupa como una especie única en la tipificación por secuenciación de múltiples loci, con la propuesta de denominarlo Aspergillus lentulus.⁶⁹ Este organismo podría revestir interés específico, debido a que los aislamientos se asocian con baja susceptibilidad a múltiples antifúngicos en modelos in vitro.

El sistema más frecuentemente afectado por la AI es el aparato respiratorio; de todos modos, pueden comprometerse otros órganos (cerebro, hígado). El diagnóstico precoz es fundamental. Las tasas de mortalidad oscilan entre 38% y 97% en pacientes con leucemia mieloide aguda en Europa.^{4,14,50,59,70,71} Sin embargo, se dispone de información que demuestra que las tasas de supervivencia han aumentado en los últimos años en los sujetos con TCMH, principalmente como consecuencia del uso de regímenes de acondicionamiento sin mieloablación, el uso de células madre de sangre periférica, el diagnóstico apropiado y la utilización de tratamiento antimicótico eficaz.^50,72

Glomeromycota (antes llamados Zygomycota)

Las infecciones por Glomeromycota (antes denominados Zygomycota) se consideran IMI de importancia creciente. La división Glomeromycota puede subdividirse en dos órdenes: Mucoromycotina (Mucorales) y Entomophthoromycotina (Entomophthorales).^73-75 Las especies de Mucorales se distribuyen de forma mundial, mientras que las especies de Entomophthorales se limitan en general a las zonas tropicales y subtropicales.⁷⁶ Las infecciones en los seres humanos son provocadas fundamentalmente por especies de Mucorales y se caracterizan por un proceso rápidamente evolutivo, con destrucción tisular e invasión vascular. Las micosis provocadas por Entomophthorales son más indolentes y crónicamente progresivas.^77-79 Las especies más comunes que se asocian con zigomicosis angioinvasiva incluyen Rhizopus arrhizus (R. oryzae), R. microsporum var. rhizopodiformis y R. pusillus.⁸⁰ Otras especies patógenas son Absidia corymbifera, las especies del género Mucor y Cunninghamella bertholletiae.^81,82
Las formas de infección más frecuentes incluyen las sinusales, las pulmonares y las cutáneas; el sitio primario depende del tipo de paciente.^83,84 En alrededor de una cuarta parte de los enfermos se describe enfermedad diseminada.⁸⁵ Se destaca el incremento sostenido de los casos descritos de zigomicosis a lo largo de los últimos 60 años. Los pacientes diabéticos, en especial aquellos con cetoacidosis, tienen una elevada susceptibilidad a las zigomicosis.⁸⁶ Entre el 36% y el 88% de los individuos con zigomicosis presentan diabetes como factor predisponente.⁸⁷ En un estudio italiano, el 11.5% (n = 45) de los pacientes hematológicos de un grupo de 391 casos estaban infectados por Mucorales.^88,89 En otro ensayo con pacientes trasplantados se verificó que especies de Glomeromycota eran las causantes del 5.7% de todas las infecciones oportunistas micóticas.⁹⁰ Los sujetos con neutropenia y aquellos con inmunodepresión, como los afectados por neoplasias hematológicas, infección por VIH o con enfermedades subyacentes (diabetes, acidosis), presentan un riesgo elevado (Tabla 2).^91,92 Las infecciones rinocerebrales por Glomeromycota se han descrito con frecuencia en individuos con leucemia o diabetes, con localización inicial en el paladar o en los tejidos blandos de la cavidad oral, o como localización secundaria después de una infección pulmonar.

La presencia de hierro libre disponible predispone a la zigomicosis.⁹³ En el estudio SEIFEM-2004 se observó una tasa de mortalidad del 64%.⁴⁹ La terapia de elección es la anfotericina;^94-95estos patógenos son resistentes al voriconazol y la caspofungina in vitro e in vivo. Los datos actuales acerca de las infecciones por Glomeromycota en Europa son almacenados en el registro de la ECMM.⁹⁶

Otros hongos infrecuentes

Las especies del género Fusarium pueden encontrarse en el suelo, las plantas y el aire. Casi cualquier órgano puede ser afectado, en particular la piel (70% a 90%), los pulmones y los senos paranasales (70% a 80%).⁹⁷ La infección pulmonar se asocia con síntomas comparables a los de la aspergilosis pero, a diferencia de esta enfermedad, la fusariosis puede diagnosticarse en un 40% de los casos mediante hemocultivos. En los pacientes inmunocomprometidos, las formas más comunes son las lesiones cutáneas, las infecciones sinopulmonares, el absceso cerebral, la peritonitis y la enfermedad diseminada.⁹⁸ Los factores de riesgo para estas infecciones incluyen el TCMH, el trasplante de órganos sólidos, las neoplasias hematológicas, las quemaduras, el uso de corticoides, la neutropenia, la inmunpsupresión grave, la linfopenia y la enfermedad de injerto contra hospedero.⁹⁹ No se conoce aún un tratamiento óptimo; los azólicos (voriconazol, itraconazol) y los polienos (anfotericina B) son los más eficaces. Sin embargo, las especies de Fusarium se encuentran entre los hongos más resistentes a los medicamentos. La incidencia varía entre 0.1% y 1.7% y la mortalidad global se estima entre 50% y 90%.^{14,97,100-102}Las especies de Scedosporium son hongos saprófitos de distribución mundial, presentes en general en el suelo y en aguas servidas o contaminadas. Scedosporium apiospermum y S. prolificans son las especies más vinculadas con infecciones en seres humanos.¹⁰³ Las especies de Scedosporium puede provocar infección local y diseminada, tanto en pacientes inmunocompetentes como en sujetos inmunocomprometidos, con mal pronóstico debido al fracaso del tratamiento.^103,104 Se consideran de mayor gravedad las infecciones diseminadas en enfermos con neutropenia (en especial en la leucemia mieloide aguda). Los pulmones se afectan con mayor frecuencia (54% a 75%) que otros órganos (senos paranasales, órbitas, piel).¹⁰⁵ Las opciones terapéuticas son limitadas y se utilizan especialmente los azólicos (voriconazol y posaconazol).^106,107

Conclusiones

La incidencia de IMI se ha incrementado de forma acentuada en las últimas décadas, especialmente en los pacientes inmunocomprometidos.^4,50,108-110 Este fenómeno se vincula con la aparición de esquemas de quimioterapia más intensivos y con los trasplantes de órganos sólidos y células madre. La mayoría de las infecciones se atribuyen a especies de Candida, y, en segundo término, a especies de Aspergillus. En la última década hemos sido testigos del surgimiento de nuevos patógenos oportunistas, como Glomeromycota (antes llamados Zygomycota) y otros grupos.

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