CIERTAS ENZIMAS SE RELACIONAN CON MECANISMOS DE DEFENSA EN LOS DESEQUILIBRIOS NUTRICIONALES

Conclusión breve
Existe una interrelación entre el desarrollo y funcionamiento de los linfocitos T y la actividad de la adenosina desaminasa, cuya actividad aumenta en pacientes con enfermedades que comprometen los mecanismos de defensa. La medición de su actividad sérica podría considerarse un indicador funcional de los mecanismos de defensa en la evaluación nutricional.

Resumen

Algunos investigadores señalan la estrecha interrelación entre el desarrollo y funcionamiento de los linfocitos T con la actividad de la adenosina desaminasa (ADA). Trabajos previos de nuestro grupo, en modelos experimentales, demostraron que el estrés nutricional causado por la distorsión de nutrientes en la dieta provoca incremento en la actividad de ADA en timo de rata. Se demostró aumento en la actividad de esta enzima en suero de pacientes con enfermedades que comprometen los mecanismos de defensa. Se analizó si la actividad de ADA sérica podría considerarse parámetro bioquímico funcional en el seguimiento de poblaciones en riesgo nutricional. Para ello se la estudió en suero de individuos, con compromiso del estado nutricional evaluado a través de diferentes indicadores, en diferentes situaciones fisiopatológicas. Se estudiaron mujeres con anorexia nerviosa; escolares obesos y niños con fibrosis quística. Los valores de cada grupo fueron comparados con los obtenidos en individuos sanos de igual edad (C). Los resultados muestran un incremento en la actividad de ADA estadísticamente significativo con respecto a C. El análisis integral refuerza la hipótesis de proponer la determinación de la actividad sérica de ADA como un indicador funcional relacionado con los mecanismos de defensa en los estudios de nutrición.

Palabras clave
adenosina desaminasa, desequilibrios nutricionales, anorexia nerviosa, obesidad, fibrosis quística

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Especialidades

Principal: Inmunología, Nutrición,

Relacionadas: Atención Primaria, Bioquímica, Diagnóstico por Laboratorio, Epidemiología, Medicina Familiar, Pediatría, Salud Pública,

Enviar correspondencia a:
Nora Slobodianik, Universidad de Buenos Aires Facultad de Farmacia y Bioquímica, 1113, Buenos Aires, Argentina

Patrocinio y reconocimiento
Los trabajos realizados en la Cátedra de Nutrición, Facultad de Farmacia y Bioquímica, fueron parcialmente financiados por la Secretaría de Ciencia y Técnica de la Universidad de Buenos Aires (B074).

Certain enzymes are related to defence mechanisms in cases of eating disorders

Abstract
Some authors suggest that the activity of Adenosine deaminase (ADA) -involved in purine metabolism- might affect lymphoid T development and immune system, due to intracellular accumulation of toxic levels of deoxynucleotides

On the other hand, some researchers have observed an increase of serum ADA activity in patients with pathologies related with lymphocytes T. It was analyzed if serum ADA activity could be considered a functional biochemical parameter in the monitoring of populations at nutritional risk. The activity of ADA was determined in different populations at nutritional risk: women with anorexia nervosa, obese children of both sexes, and children suffering cystic fibrosis. The results showed an increase in the activity of ADA in the studied populations. These findings reinforce the hypothesis that proposes that the determination of serum ADA may be used as a functional indicator related to the mechanisms of defense in nutrition studies.

Key words
adenosine deaminase, nutritional imbalances, anorexia nervosa, obesity, cystic fibrosis

CIERTAS ENZIMAS SE RELACIONAN CON MECANISMOS DE DEFENSA EN LOS DESEQUILIBRIOS NUTRICIONALES

(especial para SIIC © Derechos reservados)

Artículo completo
Interrelaciones entre nutrición e infección

Durante los últimos años se lograron avances significativos en el conocimiento de los aspectos bioquímicos y clínicos resultantes de los desequilibrios nutricionales. La malnutrición es consecuencia del desequilibrio provocado entre las necesidades específicas de nutrientes indispensables y la energía que demanda el organismo, y su provisión por parte de los alimentos. Esta distorsión lleva a una capacidad funcional alterada; la depresión de los mecanismos de defensa que conduce a un aumento significativo de la susceptibilidad a la infección es de vital importancia.1-5

Aunque el estado de nutrición y el estado inmunitario modulan la susceptibilidad a la infección, la infección per se tiene, además, un efecto de retroalimentación sobre el estado nutricional. Por otra parte, se demostró que el estado nutricional es el factor que determina que, ante la presencia de un agente patógeno (virus, bacteria, etc.), el equilibrio se desplace de un período prepatológico a un patológico hacia la infección subclínica o hacia la enfermedad o muerte.2,6

Por otra parte, la malnutrición es un síndrome complejo causado por una ingesta inadecuada de energía, proteínas, vitaminas y minerales que afecta en forma adversa el funcionamiento del sistema inmunitario; la depresión de éste –humoral, secretorio y celular– puede ser explicada como consecuencia de la deficiencia de nutrientes indispensables (hierro, Zn, vitamina A, B12, ácido fólico, piridoxina) o exceso de otros (grasas) solos o en combinación con malnutrición energético-proteica.4,5

La desnutrición –deficiencia calórico-proteica– deprime el sistema inmunitario; esto conduce a una mayor predisposición a contraer enfermedades, agravarlas y dificultar la recuperación; por otra parte, los niños enfermos pueden desnutrirse velozmente.3

El tipo de respuesta y la vulnerabilidad de un tejido a los efectos del desequilibrio nutricional dependen de la velocidad fisiológica de recambio celular. La cinética de proliferación en los órganos linfoides y en particular en el timo, sugiere que éstos son sumamente susceptibles a los efectos de la malnutrición. En 1845, Simon describe el timo como un «barómetro» muy sensible a la malnutrición. Asimismo, varios trabajos post mortem muestran una atrofia tímica marcada en niños con malnutrición proteicoenergética
grave.1,2,7

Los múltiples desequilibrios nutricionales presentes en niños con malnutrición calórico-proteica, así como las infecciones coexistentes, hacen difícil definir los efectos específicos de cada uno de ellos sobre el timo. Por este motivo es necesario recurrir a modelos experimentales con animales, que permitan fijar una única variable; estos modelos permiten, además, dilucidar cuáles son los procesos intratímicos que llevan a la depresión de la inmunidad celular. El modelo experimental en ratas posibilita además, la extrapolación al hombre, pues la atrofia tímica descrita en el humano es similar a la observada en modelos murinos.7

Investigaciones realizadas en Bolivia, en niños gravemente malnutridos como consecuencia de la alimentación exclusiva con maíz a partir del destete, y con infecciones en el tracto gastrointestinal y las vías respiratorias, mostraron a través de la ecografía modificaciones en el tamaño y morfología del timo. Además, estudios postmortem en niños malnutridos, así como los realizados en modelos experimentales con animales en crecimiento, mostraron atrofia de los tejidos linfoides, siendo el timo el más afectado.7

Enzimas tímicas

Existen evidencias de la relación causa-efecto entre la deficiencia de enzimas específicas y la depresión del sistema inmune; éste parece ser altamente sensible a las alteraciones del metabolismo de los nucleótidos. Esto sugiere que otros factores que afecten el sistema inmune también podrían provocar alteraciones en el metabolismo de los nucleótidos.8,9

Algunos investigadores señalan la estrecha interrelación entre el desarrollo y funcionamiento de los linfocitos T con la adenosina desaminasa (ADA), la purina nucleósido fosforilasa (PNP) y 5’nucleotidasa (5’NT); estas enzimas se encuentran involucradas en el metabolismo de las purinas. El esquema de la ruta metabólica es el siguiente:

La ADA funciona en la desaminación de adenosina y desoxiadenosina a inosina y desoxiinosina, respectivamente; la PNP cataliza la fosforilación de inosina, desoxiinosina (productos de la catálisis de la ADA) y guanosina y desoxiguanosina, produciendo hipoxantina y guanina, respectivamente; la 5’NT es necesaria para la funcionalidad de los linfocitos, ya que desfoforila los nucleósidos monofosfatos a los correspondientes nucleósidos.10

La actividad de la ADA es mayor en los timocitos que en los linfocitos provenientes de nódulos linfáticos, bazo y médula ósea; algunos investigadores demostraron que dicho aumento está asociado a timocitos corticales. Algunos estudios mostraron que la expresión de ADA es una función del grado de maduración de los timocitos corticales y, que los timocitos corticales inmaduros y timocitos precursores en médula ósea, presentan disminución en la actividad. La deficiencia de PNP se asocia con disminución en el número de células T (inmunidad celular) con pocos efectos sobre los linfocitos B (inmunidad humoral).10

La deficiencia congénita de ADA y PNP afecta el desarrollo de los linfocitos T, probablemente como consecuencia de la acumulación intracelular de niveles tóxicos de desoxinucleótidos. La disfunción inmunitaria provocada por deficiencias en ADA y PNP es consecuencia de la acumulación de desoxinucleósidos y su conversión en desoxinucleótidos.11

Varios estudios documentaron que la deficiencia de ADA provoca acumulación in vivo y toxicidad in vitro de adenosina, desoxiadenosina y sus metabolitos. Una de las hipótesis propuestas para explicar el posible mecanismo bioquímico es que la deficiencia de la enzima impide la inmunocompetencia, aumentando los niveles de adenosina intracelular e induciendo aumento en los niveles intracelulares de AMP cíclico (AMPc); los niveles aumentados de AMPc inhiben la respuesta y la citólisis inmunitaria. En linfocitos de sangre periférica de individuos con deficiencia de ADA se determinaron altos niveles de AMPc. Por otra parte, estudios en individuos con deficiencia congénita de ADA y PNP mostraron aumento de desoxiATP y desoxiGTP, respectivamente; éstos son tóxicos para los timocitos, ya que no son degradados. Al incrementarse los niveles de dATP se inhibe la formación de ATP y de fosforribosa pirofosfato, que son esenciales para la síntesis de novo de purinas y pirimidinas. Estas observaciones demuestran la íntima relación existente entre la actividad de ADA y PNP y el funcionamiento de los linfocitos T.8-11

Actividad de enzimas tímicas y desequilibrios nutricionales

Trabajos previos de nuestro grupo, con un modelo experimental de ratas en crecimiento (cepa Wistar), demostraron que el estrés nutricional causado por la distorsión de nutrientes en la dieta –carencia de proteína o desequilibrio en el perfil de los aminoácidos indispen-sables– promueve un incremento en la actividad de ADA y PNP, sin modificar la actividad de 5’NT, en el timo. Es importante remarcar que en estos estudios no se observaron diferencias en la ingesta calórica expresada en función de la masa metabólicamente activa entre los lotes experimentales y sus respectivos controles; tampoco se manifestaron síntomas clínicos de deficiencia de otros nutrientes esenciales. Por consiguiente, se podría inferir que el aumento en la actividad de estas enzimas se debe a que la deficiencia proteica o el desequilibrio en aminoácidos indispensables o ambos, pondría en marcha un mecanismo alternativo en la ruta metabólica de las purinas, que evitaría la formación de productos potencialmente tóxicos para los linfocitos T. Por otra parte, la administración de una dieta de recuperación, con alta proporción de proteínas de alta calidad, fue capaz de revertir los efectos provocados por la malnutrición proteica o el desequilibrio en el perfil de aminoácidos indispensables sobre la actividad de ADA y PNP en timocitos. Es importante destacar que aún queda por dilucidar los mecanismos por los cuales se produce el aumento de la actividad de la ADA en cuadros de malnutrición.

12-18

La rápida respuesta de la actividad de la ADA a los desequilibrios nutricionales y a la posterior recuperación, señala esta determinación como un potencial indicador funcional del estado nutricional. Un indicador funcional debe reunir las siguientes características:19

- responder directamente a alguna alteración metabólica;

- depender sólo del estado nutricional;

- ser muy sensible a cambios en el estado nutricional con respecto a un nutriente determinado;

- ser independiente de la edad del sujeto;

- poder determinarse en material de fácil acceso.

Algunos autores demostraron un aumento en la actividad de ADA, en suero y otros fluidos biológicos de pacientes con diferentes enfermedades que comprometen los mecanismos de defensa.20 De acuerdo con estos hallazgos, se podría inferir que la actividad de esta enzima en suero seguiría el mismo comportamiento que el observado en el timo de rata.15 Por esto, analizamos si la determinación de la actividad sérica de ADA podría considerarse parámetro bioquímico funcional en poblaciones en riesgo nutricional.21,22 Para esto, se analizó la actividad sérica de la ADA en grupos de individuos en los cuales se observó compromiso en el estado nutricional, a través de diferentes marcadores.23-27

Se estudiaron: a) jóvenes adultas con anorexia nerviosa al mes de admisión en la Asociación de Lucha contra la Bulimia y la Anorexia (ALUBA)(Grupo AN), utilizándose como controles mujeres de igual rango etario y nivel socioeconómico, se excluyeron las que presentaron un índice de masa corporal menor de 17.5 (grupo C1). b) escolares de ambos sexos con sobrepeso u obesidad (grupo O), asistidos en el Servicio de Nutrición y Diabetes del Hospital “Pedro de Elizalde”, de la ciudad de Buenos Aires. Como controles se analizaron niños de igual rango de edad y del mismo nivel socioeconómico (grupo C2); c) niños de ambos sexos, con fibrosis quística (grupo FQ, edad 5 meses a 9 años) asistidos en el Servicio de Nutrición y Diabetes del Hospital “Pedro de Elizalde”. El control fue el grupo C2.

A todos los participantes, se les extrajo sangre en ayunas y en el suero se determinó la actividad de la ADA por el método de Giusti y Galante.28

Los resultados, expresados en media ± DE (UI/l), fueron comparados con sus controles, aplicando la prueba de Student29 (Tabla 1).

Los resultados obtenidos muestran en los grupos estudiados, un incremento estadísticamente significativo en la actividad de la ADA, con respecto a sus controles sanos de igual edad.

Trabajos previos en el mismo grupo de pacientes anoréxicas demostraron que los niveles plasmáticos de
transtirretina (prealbúmina) fueron estadísticamente inferiores a los de sus respectivos controles de igual edad, por lo que estos hallazgos sugieren compromiso del estado nutricional;25 por otro lado, un grupo de niños y adolescentes con trastornos en la conducta alimentaria (anorexia o bulimia), presentaron disminución significativa en los niveles séricos de C3c e IgA total en saliva respecto del de referencia;24 estos resultados indicarían un comprometido estado de la respuesta inmunitaria. Por otra parte, trabajos previos con niños escolares obesos demostraron compromiso en los mecanismos de defensa, evaluados a través de algunos parámetros inmunológicos, entre ellos el contenido total de IgA en saliva;26 por otra parte, se observó disminución en la concentración de albúmina sérica, hecho que manifiesta un estado nutricional deteriorado.

Trabajos preliminares en el mismo grupo de niños que padecen fibrosis quística sugieren un deterioro en el sistema inmunitario, evaluado a través de fracciones séricas de complemento (C3c, C4c). Además se observó disminución en la concentración de transferrina y tendencia a los valores bajos en la concentración de transtirretina que demuestran un estado nutricional alterado.27

El análisis integral de todo lo expuesto en esta revisión sugiere la importancia de incorporar la determinación de la actividad de la adenosina desaminasa sérica en la evaluación bioquímica del estado nutricional, como un indicador funcional relacionado con los mecanismos de defensa.

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