ANALIZAN LA RELACIÓN ENTRE ASMA Y OBESIDAD

Artículo completo
Introducción

Para comenzar a analizar del impacto de la obesidad en la inflamación asmática es necesario definir primero qué se entiende por obesidad. La Organización Mundial de la Salud (OMS) utiliza como variable para su determinación el índice de masa corporal (IMC), que es el cociente entre el peso, medido en kilogramos, sobre la talla, en metros, elevada al cuadrado. De esta forma se clasifica como de bajo peso a las personas con un IMC < 18.5 kg/m²; de peso normal a las que se encuentran entre 18.5 y 25 kg/m²; se considera sobrepeso entre 25 y 30 kg/m², y obesas a aquellas con IMC superior a 30 kg/m². La American Heart Association a su vez divide la obesidad en moderada –con un IMC entre 30 y 35 kg/m²–; grave, entre 35 y 40 kg/m², y mórbida cuando el IMC es superior a los 40 kg/m².

En la literatura hay innumerables trabajos que encuentran la obesidad como un factor predisponente para la aparición de asma, tanto en adultos,^1-18 como en niños.^19-34 Otros tantas investigaciones buscan relacionar la obesidad con la atopia.^35-41 Hay estudios que demuestran que los obesos padecen formas más graves de asma que las personas con peso normal.⁴²

También hay trabajos que prueban que en los asmáticos los días libres de síntomas disminuyen a medida que aumenta el índice de masa corporal.⁴³

Incluso un metanálisis publicado en el 2007 concluye que los obesos tienen un 50% más probabilidades de padecer asma que las personas de peso normal, como también que la incidencia es similar en ambos sexos.⁴⁴

Ultimamente ya no sólo se relaciona la obesidad con el asma sino que también se demostró que en las mujeres, el diámetro de cintura mayor de 88 cm aumenta el riesgo de asma más allá del IMC.⁴⁵

El problema empieza cuando se intenta explicar cómo y por qué la obesidad aumenta el riesgo de contraer asma. Cuáles son actores fisiopatológicos que participan en este hecho. Son los efectos mecánicos de la obesidad como el aumento del trabajo respiratorio; el incremento del consumo de O₂ y la producción de CO₂; es la restricción pulmonar (aumenta el trabajo respiratorio, reduce la capacidad residual funcional, causa el cierre temprano de la vía aérea y reduce la ventilación máxima); son las comorbilidades de la obesidad como la hipertensión arterial, las dislipidemias, el reflujo gastroesofágico, la diabetes tipo 2 y las apneas que casi siempre están presentes en las personas obesas; es la influencia hormonal, principalmente en las mujeres; es el tipo de dieta altamente calórica sumado a la falta de actividad física; es causada por factores genéticos, como por ejemplo el gen de la familia de moléculas resistin-like molecules b (RELM-b), que se vincula con la resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y asma en ratas; es debido primordialmente a los procesos inmunitarios desencadenados por el tejido adiposo, o es la suma de todos los factores.

De ahora en adelante se revisará la información existente respecto del papel que desempeñan los mecanismos inmunitarios provocados por el tejido adiposo.

Mecanismos inmunitarios

Antes de abordar el tema es necesario repasar la anatomofisiología del tejido adiposo. Está formado por dos tipos de tejido, el tejido adiposo marrón, cuya función principal estaría limitada a mantener el calor corporal, especialmente en los neonatos, y el tejido adiposo blanco, que representa el mayor porcentaje y que funciona como reservorio de energía. A su vez, este último se encuentra localizado a nivel subcutáneo y a nivel visceral y es el que participaría en forma activa en los procesos de inflamación inmunitaria.

Si bien está constituido por distintos tipos celulares, desde el punto de vista inmunitario-inflamatorio los más importantes son los macrófagos y los adipocitos. Los primeros son originados en la médula ósea y migran hacia el tejido adiposo blanco, donde, ya maduros, pueden unirse formando células gigantes multinucleadas similares a las de los granulomas. Son la principal fuente de factor de necrosis tumoral alfa FNT-α además de producir interleuquina 6 (IL-6), proteína quimiotáctica de macrófagos 1, otras citoquinas y quimioquinas, y probablemente las adipoquinas resistina y adipsina. El término adipoquinas se refiere a aquellas citoquinas que son producidas casi exclusivamente por el tejido adiposo blanco. Los adipocitos tienen la característica de no dividirse, aunque pueden aumentar su diámetro hasta 20 veces y su volumen cientos de veces. Producen las adipoquinas más importantes desde el punto de vista inflamatorio: leptina, adiponectina, visfatina y adipsina; además de liberar también IL-6, proteína quimiotática de macrófagos, el inhibidor 1 del activador del plasminógeno y otros factores. Hay una serie de mediadores que también son producidos por el tejido adiposo blanco pero todavía no se conoce a ciencia cierta su origen; tal es el caso del antagonista del receptor de la IL-1, la proteína C-reactiva (PCR), la eotaxina, las IL 18 y 8, y la proteína macrofágica 1.⁴⁶

Leptina

La leptina, que tendría un papel proinflamatorio importante, se encuentra elevada en los obesos asmáticos incluyendo a los niños.⁴⁷

Esta adipoquina es una proteína de 16 kDa. Su papel primordial es controlar el apetito estimulando el centro hipotalámico de la saciedad. Protege a los linfocitos T (LT) de la apostosis, incrementa la proliferación de LT naive y disminuye la población de LT de memoria. Los activa produciendo un cambio hacia la línea LT helper 1 productores de IL-12. A nivel monocítico aumenta la activación y la liberación de citoquinas además de incrementar la fagocitosis. En la célula endotelial aumenta la expresión de moléculas de adhesión y promueve el estrés oxidativo. También disminuye la activación del sistema nervioso simpático aumentando el tono de la musculatura lisa bronquial.⁴⁶

La leptina tiene como blanco los eosinófilos a través de los receptores que presentan en su membrana, produce un aumento considerable de su supervivencia,⁴⁸ y también produciría un aumento de los polimorfonucleares (PMN), principalmente neutrófilos, en la vía aérea de los asmáticos luego de la provocación con endotoxina.⁴⁹

No cabe duda de que la leptina y su receptor están involucrados en la homeostasis del epitelio bronquial del asmático; curiosamente, su expresión decrece en el asma no controlada grave y se correlaciona en forma inversa con el proceso de remodelación de la vía aérea,⁵⁰ que a su vez está promovido por el factor de crecimiento transformante β (TGF-β?.

Adiponectina

La otra adipoquina importante es la adiponectina. Circula a niveles de microgramos, a diferencia de los nanogramos en que lo hace la leptina. Su papel principal es la regulación de la sensibilidad a la insulina y se comporta como un mediador antiinflamatorio. Es producida en forma de monómeros, que luego se unen constituyendo trímeros. La unión de tres a cuatro trímeros forma oligómeros. A nivel sérico no circula en la forma monomérica. La actividad leucocitaria regularía su función a través de la elastasa, que cliva la molécula. En los obesos se encuentra en valores significativamente menores que en las personas de peso normal. Esto probablemente sea consecuencia de que el FNT-α, aumentado en personas con IMC elevado, frenaría su producción.⁴⁶

La adiponectina incrementa la glucogenólisis y la oxidación de ácidos grasos, además de disminuir la gluconeogénesis, la fagocitosis macrofágica y la proliferación de la línea mielomonocítica. A nivel de los monocitos reduce la liberación de FNT-α e IL-6 e incrementa la de IL-10 y del antagonista del receptor de la IL-1, esto se debería a un efecto inhibidor sobre el factor de transcripción factor nuclear κB (NFκB?. En la célula endotelial produce la disminución de la expresión de moléculas de adhesión, como las moléculas de adhesión vascular (VCAM), de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) y selectina E. También produciría la reversión del efecto de la resistina.⁴⁶

La provocación con aeroalérgenos a pacientes asmáticos sensibilizados no modifica los niveles séricos de adiponectina.⁵¹

Otras adipoquinas y mediadores celulares

La resistina, que debe su nombre a la resistencia a la insulina, pertenece a la familia de las moléculas RELM. En las personas obesas su nivel sérico puede estar aumentado, normal o disminuido. Se produce en los macrófagos del tejido adiposo blanco estimulados por citoquinas proinflamatorias. En las células endoteliales aumenta la producción de la proteína 1 quimiotáctica de macrófagos así como la expresión de moléculas de adhesión como VCAM-1 e ICAM-1. Incrementaría la actividad del factor de transcripción NFκB en todas las células blancas, y a nivel linfocitario produciría un cambio hacia la línea T helper 2.⁵²

La adipsina y la visfatina son las adipoquinas menos estudiadas. La primera de ellas es el factor D, que restringe la vía alterna del complemento, es liberada tanto por adipocitos como por macrófagos/monocitos y sus niveles séricos pueden estar normales o aumentados en los obesos. La visfatina es producida y secretada casi exclusivamente por el tejido adiposo blanco visceral, activa el receptor de insulina, se comporta como factor estimulante de colonias pre-B y prolongaría la vida de los neutrófilos. El inhibidor 1 del activador del plasminógeno inhibe las vías de la plasmita y fribrinolítica, es liberado por los adipocitos y se encuentra aumentado en los obesos. En la vía aérea contribuiría en la producción de hiperreactividad bronquial (HRB) y cumpliría un papel importante en el proceso de remodelación del paciente asmático.⁴⁶

El 30% de la IL-6 es producida y liberada por el tejido adiposo blanco. Sus niveles se encuentran aumentados en los sujetos obesos y cumple un papel fundamental en la estimulación, crecimiento y activación de los linfocitos B maduros. El FNT-α es liberado por los macrófagos y produce un incremento en la producción de citoquinas del tipo LT helper 2; incrementa la contractilidad del músculo liso bronquial e induce la HRB. Tiene la capacidad de aumentar la producción de leptina y de IL-6 y de frenar la de adiponectina.⁴⁶

La eotaxina, una quimioquina del grupo CC, potente activadora y quimiotáctica de eosinófilos, también se encuentra elevada en los individuos obesos, es producida mayormente por el tejido adiposo blanco visceral. Luego de activar los eosinófilos provoca la liberación de IL 4, 5 y 13 y de las proteínas catiónicas, básica mayor y otras que causan daño en el epitelio bronquial.⁵³

El alto IMC con niveles aumentados de PCR está relacionado con un incremento en la gravedad del asma, por lo menos en los niños.⁵⁴

El estudio del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) en los asmáticos, 20 minutos después de la prueba de provocación con metacolina, muestra que en los obesos se produce un retraso en la recuperación. Si bien esto pude ser debido a la inflamación inmunitaria analizada, también puede ser atribuido a los cambios estructurales que presentan en la vía aérea, como también a otras causas.⁵⁵

IgE y oxido nítrico

Cuando se busca relacionar la obesidad con la inmunoglobulina E (IgE) se encuentra un número menor de estudios y en la mayoría de ellos no se establece dicha relación. Algunos, como el realizado por Matsuda y su grupo en Kurume, Japón, encontraron una correlación positiva entre IgE y leptina; pero dicho estudio cuenta con muy pocos casos para ser significativo; además, si bien existen hallazgos de que la obesidad predispone al asma, hasta la fecha no hay trabajos epidemiológicos que demuestren lo propio respecto de la rinitis, la dermatitis atópica, la urticaria u otras atopias.⁵⁶

Por el contrario, hay trabajos más recientes que concluyen que los individuos obesos no atópicos tienen más riesgo de padecer asma que los atópicos.⁵⁷

También se estudió qué ocurría con el óxido nítrico exhalado (ONE) en pacientes asmáticos obesos. Los resultados fueron opuestos a los esperados, es decir que la asociación entre ellos fue negativa, a mayor IMC menores cantidades de ONE.⁵⁸

Tampoco se encontraron diferencias significativas entre los recuentos de células del septum bronquial realizados en asmáticos y no asmáticos con distinto IMC.⁵⁹

Más aun, hay estudios que muestran que la obesidad está relacionada con el asma en adultos, pero no se encontró un papel significativo de la leptina, la adiponectina y la PCR.⁶⁰ Otros encontraron una asociación inversa entre adiponectina y ONE y sus autores manifiestan que es improbable que la leptina y la adiponectina sean los responsables de la asociación entre asma y obesidad.⁶¹

Discusión

Por todo lo expuesto y analizando la información científica actual, se debe coincidir con la revisión de Matricardi y col., que si bien sólo hace referencia a la relación entre obesidad y asma en niños, es aplicable a cualquier edad. En esa revisión se destaca que todavía hay más preguntas que respuestas. ¿Es consistente la información aportada que vincula la obesidad con el asma en los niños? Todos los estudios longitudinales analizados confirman la relación entre asma y obesidad en niños. Los de sección cruzada no. ¿Cuáles son los fenotipos asmáticos involucrados? La asociación entre obesidad y atopia no pudo ser demostrada aún. Los datos obtenidos son confusos y controversiales. ¿Qué comienza primero, el asma o la obesidad? Los trabajos incluidos en la revisión descartan que el asma pueda causar obesidad. ¿Esta asociación afecta sólo a las niñas? Se podría afirmar que sólo en algunos “períodos ventana” del desarrollo. ¿La obesidad es causa de asma o sólo la empeora? La limitación respiratoria de los niños obesos asmáticos está más relacionada con su percepción sintomática que con el agravamiento del asma.⁶²

Conclusión

Se puede afirmar que se observa una disminución notable de los días libres de asma con el aumento del índice de masa corporal y que ya sea la obesidad un factor etiológico del asma o un factor agravante de asma preexistente hay datos objetivos que demuestran que la reducción de peso en los sujetos obesos mejora tanto la sintomatología como la función respiratoria.

Debido a la falta de certezas en los conocimientos actuales es que se regresa a la pregunta inicial: ¿cómo y por qué la obesidad aumenta el riesgo de contraer asma? Seguramente, con mayor número de estudios comencemos a encontrar la respuesta.

Bibliografía del artículo

1. Chen Y, Dales R, Krewski D, Breithaupt K. Increased effects of smoking and obesity on asthma among female Canadians: the National Population Health Survey. Am J Epidemiol 150:255-262, 1999.
2. Schachter LM, Salome CM, Peat JK, Woolcock AJ. Obesity is a risk for asthma and wheeze but not airway hyperresponsiveness. Thorax 56:4-8, 2001.
3. Celedon JC, Palmer LJ, Litonjua AA, et al. Body mass index and asthma in adults in families of subjects with asthma in Anqing, China. Am J Respir Crit Care Med 164:1835-1840, 2001.
4. Jarvis D, Chinn S, Potts J, Burney P. Association of body mass index with respiratory symptoms and atopy: results from the European Community Respiratory Health Survey. Clin Exp Allergy 32:831-837, 2002.
5. Chinn S, Jarvis D, Burney P. Relation of bronchial responsiveness to body mass index in the ECRHS. European Community Respiratory Health Survey. Thorax 57:1028-1033, 2002.
6. Del Rio Navarro BE, Fanghanel G, Berber A, et al. The relationship between asthma symptoms and anthropometric markers of overweight in a Hispanic population. J Investig Allergol Clin Immunol 13:118-123, 2003.
7. Kim S, Camargo CA Jr. Sex-race differences in the relationship between obesity and asthma: the behavioral risk factor surveillance system. Ann Epidemiol 13:666-673, 2003.
8. Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, et al. Prevalence of obesity, diabetes, and obesity-related health risk factors, 2001. JAMA 289:76-79, 2003.
9. Luder E, Ehrlich RI, Lou WY, et al. Body mass index and the risk of asthma in adults. Respir Med 98:29-37, 2004.
10. Akerman MJ, Calacanis CM, Madsen MK. Relationship between asthma severity and obesity. J Asthma 41:521-526, 2004.
11. Camargo CA Jr, Weiss ST, Zhang S, et al. Prospective study of body mass index, weight change, and risk of adult-onset asthma in women. Arch Intern Med 159:2582-2588, 1999.
12. Stenius-Aarniala B, Poussa T, Kvarnstrom J, et al. Immediate and long-term effects of weight reduction in obese people with asthma: randomised controlled study. BMJ 320:827-832, 2000.
13. Litonjua AA, Sparrow D, Celedon JC, et al. Association of body mass index with the development of methacholine airway hyperresponsiveness in men: the Normative Aging Study. Thorax 57:581-585, 2002.
14. Chen Y, Dales R, Tang M, Krewski D. Obesity may increase the incidence of asthma in women but not in men: longitudinal observations from the Canadian National Population Health Surveys. Am J Epidemiol 155:191-197, 2002.
15. Romieu I, Avenel V, Leynaert B, et al. Body mass index, change in body silhouette, and risk of asthma in the E3N cohort study. Am J Epidemiol 158:165-174, 2003.
16. Ford ES. Asthma, body mass index, and C-reactive protein among US adults. J Asthma 40:733-739, 2003.
17. Gunnbjornsdottir MI, Omenaas E, Gislason T, et al. Obesity and nocturnal gastro-oesophageal reflux are related to onset of asthma and respiratory symptoms. Eur Respir J 24:116-121, 2004.
18. Aaron SD, Fergusson D, Dent R, et al. Effect of weight reduction on respiratory function and airway reactivity in obese women. Chest 125:2046-2052, 2004.
19. Von Kries R, Hermann M, Grunert VP, Von Mutius E. Is obesity a risk factor for childhood asthma? Allergy 56:318-322, 2001.
20. Figueroa-Munoz JI, Chinn S, Rona RJ. Association between obesity and asthma in 4-11 year old children in the UK. Thorax 56:133-137, 2001.
21. Schachter LM, Peat JK, Salome CM. Asthma and atopy in overweight children. Thorax 58:1031-1035, 2003.
22. Tantisira KG, Litonjua AA, Weiss ST, Fuhlbrigge AL. Association of body mass with pulmonary function in the Childhood Asthma Management Program (CAMP). Thorax 58:1036-1041, 2003.
23. To T, Vydykhan TN, Dell S, Tassoudji M, Harris JK. Is obesity associated with asthma in young children? J Pediatr 144:162-168, 2004.
24. Romieu I, Mannino DM, Redd SC, McGeehin MA. Dietary intake, physical activity, body mass index, and childhood asthma in the Third National Health And Nutrition Survey (NHANES III). Pediatr Pulmonol 38:31-42, 2004.
25. Chinn S, Rona RJ. Can the increase in body mass index explain the rising trend in asthma in children? Thorax 56:845-850, 2001.
26. Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Morgan WJ, et al. Increased incidence of asthma like symptoms in girls who become overweight or obese during the school years. Am J Respir Crit Care Med 163:1344-1349, 2001.
27. Gilliland FD, Berhane K, Islam T, et al. Obesity and the risk of newly diagnosed asthma in school-age children. Am J Epidemiol 158:406-415, 2003.
28. Gold DR, Damokosh AI, Dockery DW, Berkey CS. Body-mass index as a predictor of incident asthma in a prospective cohort of children. Pediatr Pulmonol 36:514-521, 2003.
29. Oddy WH, Sherriff JL, de Klerk NH, et al. The relation of breastfeeding and body mass index to asthma and atopy in children: a prospective cohort study to age 6 years. Am J Public Health 94:1531-1537, 2004.
30. Guerra S, Wright AL, Morgan WJ, et al. Persistence of asthma symptoms during adolescence: role of obesity and age at the onset of puberty. Am J Respir Crit Care Med 170:78-85, 2004.
31. Edwards CA, Osman LM, Godden DJ, et al. Relationship between birth weight and adult lung function: controlling for maternal factors. Thorax 58:1061-1065, 2003.
32. Mai XM, Gaddlin PO, Nilsson L, et al. Asthma, lung function and allergy in 12-year-old children with very low birth weight: a prospective study. Pediatr Allergy Immunol 14:184-192, 2003.
33. Siltanen M, Savilahti E, Pohjavuori M, Kajosaari M. Respiratory symptoms and lung function in relation to atopy in children born preterm. Pediatr Pulmonol 37:43-49, 2004.
34. Dezateux C, Lum S, Hoo AF, et al. Low birth weight for gestation and airway function in infancy: exploring the fetal origins hypothesis. Thorax 59(1):60-66, 2004.
35. Huang SL, Shiao G, Chou P. Association between body mass index and allergy in teenage girls in Taiwan. Clin Exp Allergy 29:323-329, 1999.
36. Von Mutius E, Schwartz J, Neas LM, et al. Relation of body mass index to asthma and atopy in children: the National Health and Nutrition Examination Study III. Thorax 56:835-838, 2001.
37. Von Kries R, Hermann M, Grunert VP, Von Mutius E. Is obesity a risk factor for childhood asthma? Allergy 56:318-322, 2001.
38. Jarvis D, Chinn S, Potts J, Burney P. Association of body mass index with respiratory symptoms and atopy: results from the European Community Respiratory Health Survey. Clin Exp Allergy 32:831-837, 2002.
39. Schachter LM, Peat JK, Salome CM. Asthma and atopy in overweight children. Thorax 58:1031-1035, 2003.
40. Xu B, Jarvelin MR, Pekkanen J. Body build and atopy. J Allergy Clin Immunol 105(2 Pt 1):393-394, 2000.
41. Xu B, Pekkanen J, Laitinen J, Jarvelin MR. Body build from birth to adulthood and risk of asthma. Eur J Public Health 12:166-170, 2002.
42. Lavoie K, Bacon S, Labrecque M, Cartier A, Ditto B. Higher BMI is associated with worse asthma control and quality of life but not asthma severity. Respiratory Medicine 100:648-657, 2006.
43. Peters-Golden M, Swern A, Bird SS, Hustad CM, Grant E, Edelman JM. Influence of body mass index on the response to asthma controller agents. Eur Respir J 27:495-503, 2006.
44. Beuther DA, Sutherland ER. Overweight, obesity, and incident asthma. A meta-analysis of prospective epidemiologic studies. Am J Respir Crit Care Med 175:661-666, 2007.
45. Von Behren J, Lipsett M, Horn-Ross PL, Delfino RJ, Gilliland F, McConnell R, Bernstein L, Clarke CA, Reynolds P. Obesity, waist size and prevalence of current asthma in the California Teachers Study cohort. Thorax 64:889-893, 2009.
46. Fantuzzi G. Adipose tissue, adipokines, and inflammation. J Allergy Clin Immunol 115:911-9, 2005.
47. Bergeron C, Boulet LP, Hamid Q. Obesity, allergy and immunology. J Allergy Clin Immunol 115:1102-4, 2005.
48. Conus S, Bruno A, Simon HU. Leptin is an eosinophil survival factor. J Allergy Clin Immunol 116:1228-34, 2005.
49. Alexis N, Peden D. Inflammatory response of the airway to inhaled endotoxin correlates with body mass index in atopic patients with asthma but not in normal volunteers. J Allergy Clin Immunol 117(5):1185-6, 2006.
50. Bruno A, Pace E, Chanez P, et al. Leptin and leptin receptor expression in asthma. J Allergy Clin Immunol 124:230-7, 2009.
51. Sood A, Qualls C, Seagrave JC, et al. Effect of specific allergen inhalation on serum adiponectin in human asthma. Chest 135:287-294, 2009.
52. Kawanami D, Maemura K, Takeda N, et al. Direct reciprocal effects of resistin and adiponectin on vascular endothelial cells: a new insight into adipocytokine-endothelial cell interactions. Biochemical and Biophysical Research Communications 314:415-419, 2004.
53. Vasudevan A, Wu H, Xydakis A, et al. Eotaxin and obesity. J Clin Endocrinol Metab 91:256-261, 2006.
54. Michelson P, Williams L, Benjamin D, Barnato A. Obesity, inflammation, and asthma severity in childhood: data from the National Health and Nutrition Examination Survey 2001-2004. Ann Allergy Asthma Immunol 103:381-385, 2009.
55. Bergeron C, Boulet LP, Hamid Q. Obesity, allergy and immunology. J Allergy Clin Immunol 115:1102-4, 2005.
56. Matsuda K, Nishi Y, Okamatsu Y, Kojima M, Matsuishi T. Ghrelin and leptin: A link between obesity and allergy? J Allergy Clin Immunol 117(3):705-6, 2006.
57. Barranco P, Delgado J, Sastre J, et al. Obesity is not associated with mild asthma diagnosis in a population of Spanish adults. Journal of Asthma 46:867-871, 2009.
58. Barros R, Moreira A, Fonseca J, et al. Obesity and airway inflammation in asthma. J Allergy Clin Immunol 117(6):1501-2, 2006.
59. Todd D, Armstrong S, D'Silva L, Allen C, Hargreave F, Parameswaran K. Effect of obesity on airway inflammation: a cross-sectional analysis of body mass index and sputum cell counts. Clinical and Experimental Allergy 37:1049-1054, 2007.
60. Jartti T, Saarikoski L, Jartti L, et al. Obesity, adipokines and asthma. Allergy 64:770-777, 2009.
61. Sutherland T, Sears M, McLachlan C, Poulton R, Hancox R. Leptin, adiponectin, and asthma: findings from a population-based cohort study. Ann Allergy Asthma Immunol 103:101-107, 2009.
62. Matricardi P, Grüber C, Wahn U, Lau S. The asthma-obesity link in childhood: open questions, complex evidence, a few answers only. Clinical and Experimental Allergy 37:476-484, 2007.