ENFOQUE CLÍNICO, TERAPÉUTICO Y EVOLUTIVO DE LA ENFERMEDAD DE GAUCHER

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Introducción

La enfermedad de Gaucher es el trastorno de depósito lisosomal más común; representa una condición multisistémica que resulta de las mutaciones autosómicas recesivas en el gen que codifica a la enzima glucocerebrosidasa.

La deficiencia en la actividad de esta enzima conduce a la acumulación de un sustrato, el glucocerebrósido, principalmente dentro de los lisosomas de los macrófagos, lo que da como resultado unas células repletas de glucocerebrósidos llamadas células de Gaucher.

La infiltración de diferentes órganos por los macrófagos patológicos se reconoce en diversas manifestaciones clínicas: ósea, de la médula ósea (plaquetopenia, anemia), del bazo (esplenomegalia), del hígado (hepatomegalia) y de los pulmones.

La enfermedad de Gaucher es un trastorno crónico, en la mayoría de los casos progresivo, con diversos grados de gravedad.

La heterogeneidad de la enfermedad requiere de un enfoque individualizado, con una evaluación inicial multisistémica completa de todas las posibles manifestaciones.

Desde el inicio, hay que identificar los objetivos terapéuticos principales para cada manifestación de la enfermedad. Cada objetivo debe incluir aspectos cuantitativos y cualitativos, y un espacio de tiempo previsto para alcanzar la respuesta al tratamiento congruente con los estándares aceptables de los cuidados médicos.

El logro y el mantenimiento de los objetivos terapéuticos pueden preverse si hay una supervisión regular y sistemática de todos los aspectos de la enfermedad. La pérdida de algún objetivo alcanzado indica una falla en el tratamiento o en las modificaciones de éste, aunque también se debe pensar en alguna patología asociada, que puede confundir el análisis de la evolución de la enfermedad.

A partir de 1991 la FDA aprobó la terapia de reemplazo enzimático (TRE) con imiglucerasa, la cual se ha convertido en la terapia estándar para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher, que debe implementarse de por vida.

En octubre de 2003 se llevó a cabo una reunión de expertos en el tratamiento de la enfermedad de Gaucher en Amsterdam, Holanda, con el fin de alcanzar un consenso sobre los objetivos terapéuticos basados en la evidencia clínica, referentes a cada órgano afectado.

En este marco, presentamos el caso de un niño de 2 años que consulta por palidez, hepatoesplenomegalia y bicitopenia (anemia y plaquetopenia), al cual, luego de varios estudios, se le diagnosticó enfermedad de Gaucher.

Caso clínico

Niño de dos años, que consultó en agosto de 2006 por síndrome caracterizado por bicitopenia (anemia-plaquetopenia), hepatoesplenomegalia y retraso pondoestatural. Sin antecedentes perinatológicos de relevancia; los padres eran inmunosuprimidos (VIH+). El paciente tenía tres análisis de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativos para VIH. Los diagnósticos diferenciales que se plantearon, y que fueron descartados con los respectivos estudios, fueron: enfermedades infecciosas (virus de hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, VIH, parvovirus, enfermedades oncohematológicas y de depósito (enfermedad lisosomal); para ésta última se solicitó determinación de beta glucocerebrosidasa: 0.8 Umol/h, y quitotriosidasa (enzima que es secretada por los macrófagos activados; su actividad en plasma está aumentada en pacientes con enfermedad de Gaucher, por lo que constituye un indicador sensible de cambios en la actividad de la enfermedad): > 1 000 (valores normales: 0.0-50.8). Se indicó tratamiento de elección con TRE con imiglucerasa, en infusión intravenosa lenta cada 15 días, a una dosis de 60 U/kg/dosis, de por vida y de manera ininterrumpida.

Antes del inicio del tratamiento, debido a la heterogeneidad de la enfermedad, se planteó un enfoque multidisciplinario, comenzando con una evaluación inicial multisistémica de todas las posibles manifestaciones. Se establecieron objetivos terapéuticos principales para cada una de ellas, que incluían aspectos cuantitativos y cualitativos y un tiempo aceptable para alcanzarlos. Las metas terapéuticas fueron: normalizar el nivel de hemoglobina, alcanzando en 1 a 2 años un valor > 11 g/dl; disminuir la necesidad de transfusiones; normalizar el nivel de plaquetas (para disminuir los riesgos de hemorragia), reducir o mantener el tamaño del hígado 1 a 1.5 veces el tamaño normal, con una reducción del 20% al 40% en los dos primeros años y del 30% al 40% en los siguientes 5 años; reducir o mantener el tamaño del bazo en menos de 2 a 8 veces su tamaño normal, con una reducción del volumen en un 30% a un 50% en el primer año y en un 50% a un 60% entre los 2 y 5 años siguientes; prevenir crisis óseas y fracturas, y alcanzar un crecimiento óptimo.

En tiempo cero, el examen físico demostraba: peso de 9.90 kg, talla de 82 cm, perímetro abdominal de 47 cm a expensas de una hepatomegalia; hígado de bordes lisos, indoloro, a 7 u 8 cm del reborde costal, y bazo palpable en fosa ilíaca izquierda. Los resultados hematológicos fueron: hematocrito: 28 %, hemoglobina: 8.4 g/dl (anemia moderada), recuento de plaquetas: 86 000/mm³ (plaquetopenia moderada), con índices hematimétricos < 2 desviaciones estándar para la edad y sexo (anemia hipocrómica microcítica). El volumen de la hepatoesplenomegalia, según normas, se debe medir por medio de resonancia magnética (RM) o tomografía axial computarizada. En este caso, por razones de accesibilidad, la medición se llevó a cabo al inicio mediante ecografía, con la cual se comprobó un volumen esplénico de 344 cm³, sin informe del volumen hepático. Se inicia trámite para realizar RM visceral. En ese momento no manifestaba enfermedad ósea y su evaluación neurológica era normal. Además de la TRE que el paciente comenzó a recibir cada 15 días, se le indicó vitamina D y tratamiento con sulfato ferroso en dosis de 6 mg/kg/día.

Al mes de iniciado el tratamiento, el paciente manifiesta dolor localizado en el miembro inferior derecho (extremo distal del fémur y proximal de peroné y tibia). Se solicita radiografía de rodilla, en la cual se observa interrupción de la cortical e incremento de las líneas de Park. Se interna con indicación de reposo y analgesia. Egresó a las 24 horas con seguimiento por el servicio de traumatología. Se asume este cuadro como dolor óseo (que puede ser generalizado o localizado, sin alteraciones de los parámetros de laboratorio). Se solicita RM ósea.

Cinco meses después del inicio del tratamiento el paciente había aumentado su peso a 10.77 kg; el hígado era palpable a 6 a 8 cm del reborde costal derecho y el bazo, a la altura umbilical. El control hematológico arrojó los siguientes resultados: hematocrito: 35%; hemoglobina: 11 g/dl (aun con índices hematimétricos bajos), y recuento de plaquetas: 121 000/mm³. El niño refiere dolor localizado en la espina ilíaca anterosuperior derecha y en el extremo distal del húmero y proximal de radio y cúbito izquierdos. En la radiografía se aprecia un ensanchamiento proximal del cúbito con impronta cortical compatible con un infarto óseo. Estas nuevas manifestaciones pudieron ser causadas por la interrupción del tratamiento debido a la falta de concurrencia del paciente a control en varias oportunidades. Como terapéutica, se tomaron iguales medidas que en el episodio anterior.

Durante el primer año de tratamiento se registró un peso de 12.70 kg. Los análisis de laboratorio arrojaron como resultado valores de hemoglobina de 11 g/dl, hematocrito del 36 %, recuento de plaquetas de 190 000/mm³, con índices hematimétricos normales, motivo por el cual se suspendió el sulfato ferroso. En la RM visceral no hubo información sobre los volúmenes de las vísceras. En la ecografía abdominal se apreció un volumen esplénico de 173 cm³ y uno hepático de 426 cm³. No se comprobó expresión clínica ósea.

En el segundo año de tratamiento, el paciente continuó con un desarrollo pondoestatural óptimo, y mantuvo niveles de hemoglobina y de plaquetas normales (ver Tabla 1), con reducción clínica y por imágenes de la visceromegalia, ya que la ecografía realizada informaba volúmenes esplénico y hepático de 64.4 cm³ y de 399.7 cm³, respectivamente, y sin manifestaciones óseas, por lo que -según el protocolo establecido- las metas terapéuticas fueron alcanzadas. Los niveles de la quitotriosidasa fueron de 371.9 nmol/ml/hora (valor normal: 1-74), por lo que el descenso fue notable desde el inicio del tratamiento.

El informe de la RM ósea (columna completa, miembros superiores e inferiores) no reveló particularidades.

En la actualidad, en curso de su tercer año de tratamiento, se mantienen las metas terapéuticas, no se observan variantes clínicas y no se registran cambios en la dosis terapéutica. La TRE se infunde en forma quincenal, adecuándose la dosis al incremento de peso del paciente.

Discusión

El Grupo Argentino de Diagnóstico y de Tratamiento de la Enfermedad de Gaucher dio a conocer que en Latinoamérica hay registrados en la actualidad 843 pacientes, que representan el 15.6% de los registrados en el ICGG (International Collaborative Gaucher Group).

Existen tres subtipos de enfermedad de Gaucher: Tipo 1: (no neuropática) es la más común, con una frecuencia de 1/50 000 nacimientos vivos; de inicio temprano o en la edad adulta; involucra enfermedad ósea, anemia, esplenomegalia y trombocitopenia; afecta tanto a niños como a adultos. Tipo 2: (forma neuropática infantil aguda) generalmente comienza en los 6 primeros meses de vida, con una incidencia de 1/100 000 nacimientos vivos, con compromiso neurológico grave, que conduce a la muerte rápidamente y en forma precoz. Tipo 3: (forma neuropática crónica) se manifiesta en cualquier momento de la vida, con una incidencia de 1/100 000 nacimientos vivos; es de progresión lenta, y presenta las manifestaciones clínicas de los tipos 1 y 2.

El 95% de los pacientes corresponden a la forma clínica no neuropática (tipo 1), y un 67% de ellos son menores de 20 años.

La plaquetopenia y la esplenomegalia son los hallazgos clínicos más frecuentes. El 90% de los pacientes es sometido a TRE, con la cual, a 10 años de seguimiento, se logra la mayoría de las metas terapéuticas.

Desde una perspectiva histórica, la primera etapa en el diagnóstico incluía el examen de aspirados de médula ósea, de bazo, o de ambos, para identificar las células de Gaucher; sin embargo, la identificación inequívoca de estas células puede ser difícil, debido a que otras enfermedades de depósito muestran inclusiones similares en el citoplasma, y a veces incluso resulta dificultoso encontrarlas. Algunos autores desaconsejan la práctica rutinaria del estudio morfológico de médula ósea para diagnosticar la enfermedad.

En la actualidad, el diagnóstico de la enfermedad de Gaucher se lleva a cabo con la demostración de la deficiencia en la actividad de la enzima glucocerebrosidasa.

En Latinoamérica hay una falencia importante de estudios densitométricos y volumétricos.

Los expertos sostienen que el único tratamiento a la fecha es la TRE, por lo que es necesario implementar un sistema de evaluación multisistémico para adecuarla. Los estudios incluyen los controles clínico, radiológico y de laboratorio con una periodicidad establecida, modificándose de acuerdo con la aparición de nuevas manifestaciones.

Conclusión

El caso presentado corresponde a la forma de presentación más común de la enfermedad de Gaucher, la tipo 1. Clínicamente, las manifestaciones más frecuentes fueron la plaquetopenia y las visceromegalias. El paciente actualmente se encuentra bajo TRE, con buena respuesta.