EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Y EL ESTADO PROTROMBÓTICO

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El estado protrombótico en la hipertensión
La hipertensión arterial se asocia con un mayor riesgo de eventos trombóticos oclusivos como el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular, como consecuencia de un estado protrombótico de los pacientes hipertensos. Una serie de anomalías de la hemostasia parecen desempeñar un papel en las complicaciones trombóticas de la hipertensión. La hipertensión cumple con los prerrequisitos de la tríada de Virchow para la trombogénesis, provocando modificaciones en las plaquetas, el endotelio y las vías de la coagulación y la fibrinólisis, las cuales promueven la inducción y el mantenimiento de un estado protrombótico y de hipercoagulabilidad. Estos cambios pueden explicar la observación de que, a pesar de la exposición de los vasos sanguíneos a altas presiones, las complicaciones frecuentes de la hipertensión son, paradójicamente, trombóticas y no hemorrágicas, en la denominada “paradoja trombótica de la hipertensión”.^1-3 Este estado protrombótico puede contribuir también al incremento del riesgo y gravedad del daño de órgano blanco.^3-8 Por otra parte, los marcadores de un estado protrombótico podrían predecir los eventos cardiovasculares subsecuentes y el pronóstico de los pacientes hipertensos.^9,10
Se efectuaron muchos estudios para evaluar la función del sistema de hemostasia en los pacientes con hipertensión. El aumento de la activación plaquetaria y la actividad del sistema de la coagulación y la reducción de la función del sistema fibrinolítico se informaron sistemáticamente en estos enfermos. Entre estos factores, la mayor actividad de las plaquetas contribuye significativamente a la fisiopatología de la trombosis arterial y de la enfermedad aterotrombótica.¹¹ Más recientemente se ha dirigido la atención a la inflamación y la disfunción endotelial, especialmente debido a que la inflamación puede inducir disfunción endotelial, la cual ha sido estrechamente relacionada con la trombogénesis y la aterogénesis.³ En realidad, un amplio intervalo de complicaciones vasculares en los pacientes hipertensos puede explicarse por la extensa interconexión entre la inflamación y la hemostasia, ya que la coagulación desencadena reacciones inflamatorias y la inflamación provoca la activación de sistema de la coagulación.¹²

Marcadores de estado protrombótico en la hipertensión
Los marcadores de laboratorio de la función endotelial y plaquetaria, así como los marcadores de hipercoagulabilidad e hipofibrinólisis, se utilizan para documentar el estado protrombótico en la hipertensión. Por ejemplo, el factor de Von Willebrand (VWF) plasmático y la trombomodulina (TM) son indicadores de disfunción endotelial, lesión del endotelio, o ambos. La tromboglobulina beta (BTG), el factor plaquetario tipo 4 (PF4), la selectina P soluble (SEL-P) y la glucoproteína V soluble (GPVS) se señalan como marcadores de la activación de las plaquetas in vivo. El fibrinógeno es un importante factor de riesgo para los cambios vasculares. El receptor soluble de la proteína C endotelial (SEPCR) es un nuevo marcador de hipercoagulabilidad. El inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) y el activador tisular del plasminógeno (tPA) se utilizan principalmente como indicadores de la actividad fibrinolítica, pero en parte constituyen también marcadores de función endotelial. El incremento de los niveles de VWF, TM, BTG, SEL-P, GPVS, la agregación plaquetaria, los antígenos PAI-1 y tPA, SPECR y fibrinógeno se demostró en pacientes no tratados desde las etapas iniciales de la hipertensión esencial leve a moderada.^13,14

Marcadores endoteliales
La mayor parte del VWF circulante deriva del endotelio, como indicador de un estado de disfunción, lesión o activación endotelial.¹⁵ También despierta interés como factor predictivo de enfermedad cardiovascular.^6,16-18 La TM es otro marcador, sólo liberado al plasma por la lesión de células endoteliales durante la aparición de complicaciones vasculares, que probablemente requiere un cierto nivel de lesión endotelial para el incremento de sus concentraciones plasmáticas.^13,19,20

Marcadores plaquetarios
El incremento de la agregación plaquetaria, pero especialmente el nivel de los agregados circulantes de plaquetas, representa uno de los marcadores más relevantes de la activación plaquetaria en la hipertensión.^11,19 La BTG plasmática y la PF4 son proteínas plaquetarias específicas, liberadas de los gránulos alfa durante la activación de las plaquetas in vivo. La selectina P, una molécula de adhesión, es un componente de la membrana de los gránulos alfa y densos de las plaquetas, así como de los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales. La mayor parte de la SEL-P plasmática es de origen plaquetario.²¹ Se incrementa en una gran variedad de enfermedades cardiovasculares, incluida la hipertensión, y es un factor predictivo de eventos cardiovasculares.^{5,6,10,16,21-24} La GPVS aumenta especialmente en sujetos con enfermedades aterotrombóticas.^25,26 Los pacientes con hipertensión tienen mayor volumen y masa plaquetarios y menor cantidad de gránulos en las plaquetas.⁵ Presentan cambios en la fisiología plaquetaria, reflejados en niveles más elevados de selectina P en las plaquetas.⁵ Los mecanismos putativos que contribuyen a la activación plaquetaria en la hipertensión incluyen la disfunción endotelial, la hiperactividad neurohumoral (sistemas simpático y renina-angiotensina), menor biosíntesis de óxido nítrico plaquetario y desgranulación de las plaquetas atribuida a incremento de su ruptura.¹¹

Marcadores de hipercoagulabilidad
Los altos niveles plasmáticos de fibrinógeno descritos en pacientes hipertensos coinciden con el estado de hipercoagulabilidad en la hipertensión,^6,14,27 con niveles más elevados en los pacientes sin descenso nocturno de la presión arterial.¹⁶ El fibrinógeno plasmático y el VWF son determinantes importantes de la viscosidad sanguínea. El incremento de estas moléculas descrito en personas hipertensas contribuye a las alteraciones reológicas. Representan factores predictivos independientes de enfermedad cardiovascular. El fibrinógeno plasmático se relaciona con la presencia y la gravedad del daño de órganos blanco en pacientes con hipertensión y puede contribuir a la aparición de enfermedad aterosclerótica.⁷
Recientemente se obtuvieron los primeros datos acerca del aporte de la hipertensión en el incremento de los niveles de SEPCR. La proteína C endotelial es una glucoproteína de transmembrana, que se expresa fundamentalmente en el endotelio de los grandes vasos. En estudios previos se confirmó una función del SEPCR en la regulación de la coagulación en los seres humanos.²⁸ La liberación de SEPCR se induce por la inflamación, la generación de trombina, o ambas. El incremento de los niveles de SEPCR puede resultar protrombótico.²⁸ En sujetos sin enfermedad inflamatoria ostensible, los niveles plasmáticos de SEPCR pueden constituir un potencial marcador de estado protrombótico.¹⁴

Marcadores de hipofibrinólisis
La actividad fibrinolítica se determina por el equilibrio entre los niveles de tPA y PAI-1, los cuales se sintetizan en el endotelio vascular.²⁹ Sin embargo, el PAI-1 se produce principalmente en el tejido adiposo y la obesidad es un factor determinante de sus concentraciones plasmáticas. El incremento del PAI-1 es un parámetro central en el síndrome metabólico.³⁰ El aumento del PAI-1 y del tPA se asocia de forma independiente con la hipertensión.³¹ Las altas concentraciones de antígeno tPA representan una disfunción del sistema fibrinolítico, porque la mayor parte de los niveles medidos de esta sustancia forman un complejo con el PAI-1 y se encuentran inactivos. Las alteraciones de la fibrinólisis pueden desempeñar un papel importante en la patogénesis de la enfermedad vascular.³¹ El mecanismo por el cual el incremento de la presión natural puede originar alteraciones en la fibrinólisis podría relacionarse con la disfunción endotelial. Se reconoce que la angiotensina II (por medio del receptor AT₁) estimula la expresión de PAI-1, con un incremento de la liberación de esta sustancia desde las células endoteliales.^32-34 Se demostró que también la angiotensina IV, como metabolito de la angiotensina II, puede estimular la expresión de PAI-1 en las células endoteliales.³⁵

Otros marcadores
El aumento de los niveles plasmáticos de homocisteína (HCIS) constituye un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular y un determinante de rigidez arterial en la hipertensión.³⁶ Esta elevación induce lesión oxidativa de las células endoteliales, reduce la producción de óxido nítrico, incrementa la adhesión plaquetaria a las células del endotelio, incrementa la proliferación de las células del músculo liso vascular y se asocia con mayores niveles de factores protrombóticos.³⁶

Relaciones entre el sistema renina-angiotensina-aldosterona y el sistema hemostático
Los componentes del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y el estado protrombótico son factores predictivos de eventos cardiovasculares en pacientes hipertensos. Firmes datos científicos obtenidos de estudios con animales y con seres humanos avalan una interacción entre el SRAA y el sistema de hemostasia.⁷ Se indica que el estado protrombótico puede inducirse por el SRAA activado, que resulta más acentuado en la hipertensión. Además de sus efectos sobre la presión, el SRAA se ha asociado con una variedad de acciones no hemodinámicas que podrían formar parte de la progresión de la enfermedad cardiovascular y renal (Figura 1). El sistema de hemostasia se involucra directamente en el proceso aterosclerótico y, en un estado protrombótico, modifica las repercusiones de la hipertensión en la aparición de lesiones de órganos blanco. Numerosos efectos deletéreos de la angiotensina II, incluidos la vasoconstricción, la activación del sistema nervioso simpático, el crecimiento y proliferación de las células del músculo liso, la inflamación vascular, la generación de especies reactivas de oxígeno y la disfunción endotelial, se encuentran mediados por el receptor de la angiotensina II de tipo 1 (AT₁). La angiotensina II se opone al efecto del óxido nítrico, y estimula la producción de factores de adhesión y de PAI-1, promoviendo el riesgo de trombosis. Se demostró que la angiotensina II y la aldosterona interactúan de forma sinérgica para incrementar la producción de PAI-1 en los seres humanos.³⁷
En estudios previos se intentó definir el peso relativo de los componentes del SRAA en la inducción del estado protrombótico. Fue manifiesta la relación entre la actividad de la renina plasmática y la aldosterona con los niveles de PAI-1 y otros marcadores adicionales de la hemostasia, como el fibrinógeno y el dímero D, en un gran grupo de pacientes hipertensos.⁷ En ese estudio se sugirió que el SRAA activado en la hipertensión disminuye la actividad fibrinolítica y activa la coagulación.⁷ La activación del SRAA y el fibrinógeno plasmático, el dímero D y la elevación del PAI-1 se asocian con la presencia de daño hipertensivo de órgano blanco. Se presume un papel predominante de la renina en esta relación,⁷ pero debe destacarse que, en estudios in vitro, se demostró que la angiotensina II y la aldosterona interactúan de modo sinérgico para aumentar la liberación de PAI-1.³⁸ El uso de espironolactona en pacientes hipertensos evita el incremento de los niveles de PAI-1, lo que avala la posibilidad de que la aldosterona sea un factor independiente que contribuye a la elevación de los niveles de PAI-1.³⁹

Enfoque el estado protrombótico en la hipertensión
El papel de la terapia antitrombótica para la prevención primaria en la hipertensión no se ha definido, al menos para los pacientes en riesgo de eventos cardiovasculares trombóticos. Los antiagregantes plaquetarios (como la aspirina) pueden brindar un cierto beneficio en pacientes hipertensos de “alto riesgo”.² Por el contrario, el uso de tratamiento antiagregante plaquetario en sujetos hipertensos de “bajo riesgo” no se ha establecido y merece mayor investigación.¹¹ Se recomienda la terapia antitrombótica para la prevención secundaria en la hipertensión.³
El estado protrombótico puede, en cierta medida, revertirse mediante el tratamiento de la hipertensión, si bien los diferentes medicamentos antihipertensivos pueden tener efectos variables en la reversión de estos cambios. Algunos de esas acciones pueden simplemente relacionarse con la normalización de la presión arterial, pero ciertos grupos de medicamentos, como aquellos que actúan sobre el SRAA, parecen tener actividades que trascienden estos efectos.^1,2

Efectos de la inhibición del SRAA sobre el estado protrombótico en la hipertensión
El SRAA desempeña un papel importante en la patogénesis de las complicaciones de la aterosclerosis. Puede influir no sólo en el tono vascular, sino también alterar el equilibrio del sistema de hemostasia, con anormalidades en la función del endotelio y las plaquetas, la coagulación y la fibrinólisis.^7,32,34
Así, resulta importante la regulación no solamente de la presión arterial, sino también la del sistema de hemostasia en el tratamiento antihipertensivo a largo plazo. Desde este punto de vista, la terapia con inhibidores del SRAA podría resultar en una reversión de las anomalías protrombóticas y contribuir a la reducción en las complicaciones relacionadas con la trombosis.
Los antagonistas del SRAA ejercen beneficios independientes de la presión arterial. En los ensayos clínicos con inhibidores del SRAA se sugirieron acciones significativas que exceden el control de la presión arterial, que se observan a lo largo del continuum cardiovascular, con mayor énfasis en las etapas tempranas.⁴⁰ Se acrecientan los datos acerca del papel protector de algunos inhibidores del SRAA en relación con la enfermedad cardiovascular aterotrombótica. Los hallazgos de las primeras series de estudios realizados con inhibidores del SRAA avalaron indirectamente el vínculo entre el SRAA y el sistema de la hemostasia en la hipertensión.^1,37,41-44 El mecanismo preciso de su capacidad para evitar los eventos trombóticos es de particular interés. Tanto los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) como los antagonistas del receptor de angiotensina II de tipo 1 (ARA-II) reducen efectivamente la presión arterial, pero parecen existir diferencias en el resultado clínico, que podrían en parte relacionarse con sus efectos sobre las alteraciones de la hemostasia. Dado que los IECA y los ARA-II tienen dos mecanismos de acción diferentes para interrumpir el SRAA, cada terapia podría asociarse con distinta repercusión en el estado protrombótico de los pacientes hipertensos. El tratamiento antihipertensivo moderno se enfoca no sólo en el control de la presión arterial, sino también en la modificación favorable de los índices pronósticos conocidos, como la disfunción endotelial y plaquetaria o las alteraciones de la coagulación y la fibrinólisis. En nuestros estudios con pacientes hipertensos, se observó una reducción significativa de la agregación plaquetaria, VWF plasmático, SEL-P, SGPV, PAI-1 y antígeno tPA después de un mes de tratamiento con perindopril, así como una disminución significativa de los niveles de SPECR y fibrinógeno después de un mes de terapia con telmisartán.^14,19 Estos hallazgos permiten confirmar un efecto beneficioso de ambos tratamientos sobre el estado protrombótico de los sujetos hipertensos.

Efectos sobre la función endotelial
El descenso del VWF después de la terapia con perindopril puede indicar la mejoría de la función endotelial en los pacientes con hipertensión.¹⁴ Por el contrario, no se verifican cambios significativos en el VWF en los sujetos hipertensos tratados con telmisartán.¹⁴ Sólo la terapia antihipertensiva con perindopril, pero no con telmisartán, se asocia con la mejoría de la vasodilatación arterial dependiente del endotelio.⁴⁵ Este efecto beneficioso del perindopril podría relacionarse con mecanismos dependientes de la bradiquinina.⁴⁶ Aunque en muchos estudios clínicos se encontró que los IECA mejoran la función endotelial, no resulta claro si los ARA-II presentan efectos beneficiosos comparables a los de los IECA.⁴⁷Un posible efecto vascular y contra la aterosclerosis de la inhibición a largo plazo de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) por parte del perindopril fue la hipótesis subyacente del estudio EUROPA.⁴⁸ En ese ensayo se demostró la reducción de la mortalidad cardiovascular y de los infartos de miocardio con la inhibición de la ECA con perindopril en sujetos con enfermedad coronaria.⁴⁹ Los datos del subestudio PERTINENT, que examinaron los efectos del perindopril sobre la función endotelial, la trombosis y la inflamación, sugieren que la inhibición de la ECA a largo plazo (1 año) con el uso de este fármaco ejerce un efecto directo y positivo sobre el endotelio vascular, con reducción de los niveles elevados de VWF.¹⁸ Estos datos no brindan información acerca de la necesidad de la administración prolongada de perindopril o si se trata del resultado de un efecto agudo. En un ensayo posterior, la terapia antihipertensiva con perindopril a corto plazo (1 mes), con la mitad de la dosis indicada en el estudio EUROPA, provocó beneficios en la función endotelial aun en pacientes de menor riesgo sin enfermedad coronaria manifiesta.¹⁴
Se conoce que los IECA pueden brindar efectos terapéuticos beneficiosos adicionales en los pacientes hipertensos por medio de la reducción de los niveles plasmáticos de HCIS, quizá debido a la mejoría de la función endotelial, así como de la función renal.⁵

Efectos sobre la función plaquetaria
Se informó que el tratamiento antihipertensivo con perindopril, pero no con telmisartán, reduce la activación de las plaquetas, con descenso de los niveles de SEL-P y SGPV.¹⁴ La optimización de la función plaquetaria tras la terapia con perindopril coincide con una reducción de la agregación de las plaquetas.¹⁹ En otro estudio, la terapia antihipertensiva basada en un IECA también se relacionó con una reducción de la SEL-P plasmática.²² El aumento de la activación plaquetaria no requiere reducirse a niveles normales después de la terapia antihipertensiva aislada.¹⁹ Indirectamente, los hallazgos pueden reflejar una acción protectora de los IECA sobre la pared vascular, con mejoría de la función endotelial. Esta afirmación se sustenta en datos acerca del estímulo de la inhibición plaquetaria por parte de células endoteliales derivadas de la vena umbilical humana (HUVEC) inducida por el perindoprilat. El incremento de las propiedades antiagregantes plaquetarias del endotelio (mayor liberación de prostaciclina) se asoció con la estabilización de las plaquetas, las cuales fueron menos sensibles a la acción de los agonistas.⁵¹ Así, el perindopril se caracterizó por la capacidad de inhibir la agregación plaquetaria por medio del incremento de los mecanismos antiagregantes del endotelio. Por otra parte, el candesartán no presentó efectos sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por las HUVEC.⁵¹ Dado que se demostró que las plaquetas expresan el receptor AT₁, la acción de los IECA sobre las plaquetas podría relacionarse con el bloqueo de la angiotensina II. Sin embargo, la angiotensina II exógena no modifica la activación plaquetaria.⁵² Estos resultados sugieren que algunos inhibidores del SRAA reducen la activación de las plaquetas de forma independiente de la angiotensina II.
La activación plaquetaria también puede suprimirse, en presencia de células endoteliales intactas, por medio del incremento de la liberación de prostaciclina y óxido nítrico, inducida por los mayores niveles de bradiquinina por la inhibición de la ACE. Este último mecanismo está ausente en los pacientes tratados con ARA-II. En realidad, en la terapia con telmisartán de los sujetos hipertensos no se demuestran cambios en los marcadores plaquetarios.¹⁴ Los medicamentos como los IECA presentan cierto efecto inhibitorio de la actividad simpática. La consecuente reducción de la liberación de catecolaminas podría constituir un factor adicional para la acción favorable sobre la función de las plaquetas en los pacientes con hipertensión esencial.

Efectos sobre la coagulación
En los estudios previos en los cuales se examinó la influencia de las intervenciones terapéuticas sobre los niveles de fibrinógeno plasmático se obtuvieron resultados contradictorios. Por ejemplo, el tratamiento antihipertensivo con irbesartán⁵³ o telmisartán¹⁴ se asoció con una reducción de las concentraciones de fibrinógeno, pero no se observaron cambios en esta molécula en sujetos con resistencia a la insulina después de la administración de telmisartán.⁵⁴ En otros estudios con pacientes hipertensos, los niveles plasmáticos de fibrinógeno se redujeron con perindopril,^27,55 aunque no con losartán,^55,56 así como en algunos ensayos no se describieron cambios con enalapril⁵⁶ o perindropril.^14,57 No se determinó aún si la reducción de los niveles de fibrinógeno, cuando se observa, se relaciona directamente con la disminución de la presión arterial o si se asocia con las propiedades coexistentes de los medicamentos utilizados. Probablemente sea el resultado de la hemodilución causada por los vasodilatadores o por una reducción de la rigidez de los glóbulos rojos.⁵³ También se demostró el papel de los factores genéticos (polimorfismos del gen de la ECA): el perindopril disminuye los niveles de fibrinógeno en aquellos individuos hipertensos que son homocigotas ACE II, debido a la inhibición más potente del SRAA en esos pacientes.²⁷
De acuerdo con el hallazgo de un descenso de la SEPCR por la terapia con telmisartán, probablemente sea posible mejorar el estado protrombótico de los sujetos hipertensos.¹⁴ El mecanismo de este efecto no es claro pero, dado que la EPCR se expresa fundamentalmente en el endotelio de los grandes vasos, la hipótesis de una mejoría de las propiedades funcionales de las grandes arterias podría ser una explicación.

Efecto sobre la fibrinólisis
Se piensa que los IECA tienen efectos favorables sobre el equilibrio fibrinolítico por la reducción de la liberación de PAI-1 mediada por angiotensina, el incremento de la liberación de tPA a partir de los células endoteliales inducida por la bradiquinina, o ambas.⁴⁷ Según algunos estudios comparativos, la inhibición de la ECA puede asociarse con mayores beneficios que el efecto antagónico sobre el receptor AT₁.⁴⁷ Los ARA-II pueden alterar el sistema fibrinolítico debido al aumento de la angiotensina IV, atribuido al incremento de la angiotensina II.³² Por ejemplo, el perindopril aumenta la capacidad de la bradiquinina para estimular la liberación de tPA en la circulación coronaria en los seres humanos, lo cual no se describe para el losartán.⁴⁷ En mujeres posmenopáusicas hipertensas, los niveles del antígeno PAI-1 disminuyen sólo con el uso de trandolapril, aunque no lo hacen con la terapia con losartán.⁵⁸ El tratamiento antihipertensivo con perindopril^14,47,61,62 o benazepril⁶³ incrementa la fibrinólisis (con reducción de PAI-1, tPA o ambos), pero el telmisartán no presenta efectos sobre la fibrinólisis.¹⁴ Esta acción parece independiente del descenso de la presión arterial, sin correlación entre el PAI-1 o el tPA y la reducción de la presión.⁶⁴ Por el contrario, la expresión de PAI-1 in vitro disminuye en presencia de telmisartán, posiblemente debido a sus propiedades lipofílicas y antioxidantes.⁶⁵ Hasta ahora se describieron resultados controvertidos en relación con los acciones de los ARA-II sobre la fibrinólisis, con reducción, ausencia de efectos o incluso un aumento de los niveles de PAI-1.^33,34,59,60 Estas diferencias podrían relacionarse con las distintas características de los ARA-II, los grupos de estudio y el diseño de los trabajos, como las dosis de los medicamentos, etc.³²
Sólo se dispone de escasa información acerca de los efectos de otros inhibidores del SRAA, como los antagonistas del receptor de aldosterona y los inhibidores de la renina, sobre los marcadores de la hemostasia en la hipertensión. La espironolactona disminuye el antígeno PAI-1 y mejora el equilibrio fibrinolítico en pacientes hipertensos.^39,44 En modelos de experimentación, la adición de espironolactona al IECA trandolapril moduló de manera beneficiosa el equilibrio del óxido nítrico y la formación del anión superóxido,⁶⁶ y la terapia con trandolapril, eplerenona o ambas redujo el incremento de la activación de las plaquetas.⁶⁷ El aliskiren, un inhibidor de la renina, no modificó una serie de marcadores de la hemostasia in vitro,⁶⁸ pero no se dispone de resultados de ningún ensayo clínico ex vivo.
Los datos disponibles sobre los efectos beneficiosos de los IECA y, parcialmente, de algunos ARA-II sobre el estado protrombótico (Tabla 1) pueden ofrecer una explicación adicional de su eficacia en la prevención de las complicaciones cardiovasculares de los pacientes con hipertensión.

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