BIOLOGÍA Y FUNCIÓN DE LOS MASTOCITOS

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Introducción

Los mastocitos (MC) o células cebadas son células secretoras y fueron descritas por primera vez por Ehrlich en 1878.¹ Son grandes células mononucleares, de aproximadamente 20 micrones de diámetro. Están ampliamente distribuidas por todo el organismo y se las localiza principalmente en las mucosas de órganos que están en contacto con el medio ambiente, como piel, intestino y vías aéreas. Se encuentran cerca de los vasos sanguíneos y linfáticos, constituyendo una población de entre 3 000 y 25 000 MC/mm².²

Se originan a partir de progenitores hematopoyéticos de la médula ósea (CD34+/CD117+/CD13+) y circulan en la sangre como precursores antes de entrar en los tejidos, donde maduran expresando en su superficie un receptor que fija la porción Fc de la inmunoglobulina E (IgE).³ Los precursores de MC son capaces de producir una metaloproteasa (MMP9), que es fundamental para la migración de las células a través de los tejidos. En condiciones normales no existen mastocitos circulantes.

Durante largo tiempo se consideró que los mastocitos solamente estaban involucrados en la patogénesis de las reacciones alérgicas, como anafilaxis y asma. También se los consideraba importantes en la defensa contra los parásitos. Estudios posteriores comprobaron que su acción es extraordinariamente compleja. Cumplen numerosas funciones en procesos fisiológicos y están asociados a diversas enfermedades que incluyen hipersensibilidad tipo I, procesos inflamatorios agudos y crónicos, así como remodelación de tejidos, cicatrización y angiogénesis.⁴

Presentan gránulos citoplasmáticos ligados a la membrana que contienen diversas moléculas con actividad biológica: serotonina, histamina, proteasas, quimioquinas y citoquinas, como factor de necrosis tumoral α (TNF-α), las interleuquinas (IL) 1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 y la proteína inflamatoria de macrófagos (MIP 1-α y β). Además contienen proteoglucanos ácidos que fijan los colorantes básicos. Una significativa variedad en los gránulos puede ser detectada en un mismo tejido y aún en un único MC.

Activación

Se pueden diferenciar dos tipos de activación según sea independiente o dependiente de IgE. En el contexto de la activación independiente de IgE encontramos que un número sorprendentemente amplio de organismos y sus productos (bacterias, virus, superantígenos virales y bacterianos) activan los MC luego de su unión con los receptores tipo toll de membrana.² Estos receptores tienen un papel esencial en el reconocimiento de agentes infecciosos al iniciar señales que llevan al desarrollo de la inmunidad innata y de la respuesta adaptativa. Los MC también son activados por otros estímulos como los componentes del sistema del complemento, elaborando mediadores proinflamatorios, quimiotácticos y citoquinas, principalmente IL-4, IL-6, IL-8 y TNF-α.

La activación dependiente de IgE se produce por el entrecruzamiento de las moléculas del receptor FcεRI de alta afinidad, cuando la inmunoglobulina fijada a las células se une a antígenos multivalentes.⁵

El fenómeno de activación puede ser parcial o gradual, dependiendo del mecanismo de acción o de la duración de la señal.

La activación de MC origina tres tipos de respuesta:
1. Secreción por exocitosis del contenido preformado en los gránulos: histamina, proteoglucanos y proteasas neutrales (triptasa y quimasa); citoquinas que se almacenan en los gránulos citoplasmáticos y se liberan inmediatamente después de la activación.

2. Síntesis y secreción de mediadores lipídicos: prostaglandinas y leucotrienos.

3. Liberación de mediadores que son sintetizados después de la activación: citoquinas, quimioquinas, factores angiogénicos y de crecimiento: factor de crecimiento derivado de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF) y factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF).³

Subtipos de mastocitos

Los MC de roedores y seres humanos son muy heterogéneos debido al variado contenido de sus gránulos y a su localización tisular.

En roedores se establecieron dos principales subtipos sobre la base de su localización, los patrones de tinción histoquímica, el contenido de proteasas y su reactividad ante ciertas drogas antialérgicas: MC de tipo mucoso, cuyos gránulos almacenan principalmente condroitinsulfato y, en menor proporción, histamina y MC de tipo conectivo, cuyos gránulos almacenan heparina y pueden producir histamina.

A diferencia de los MC de roedores, los MC humanos no pueden distinguirse con métodos histoquímicos ya que ambos tipos contienen heparina y presentan por lo tanto una tinción similar. Con técnicas inmunohistoquímicas se distinguen también dos subpoblaciones: la subpoblación del pulmón y de la mucosa intestinal, con gránulos que contienen triptasa, y la subpoblación predominante en piel y submucosa intestinal, cuyos gránulos contienen proteasas neutras como triptasa, quimasa y carboxipeptidasa.

Cabe destacar que ambos subtipos se encuentran en todos los tejidos. Irani y col.⁶ agregan un nuevo subtipo, formado por los MC cuyos gránulos contienen solamente quimasa.

Por otro lado, sabemos que el fenotipo de cada MC no es fijo, ya que se comprobó que, en determinadas condiciones, un subtipo puede transformarse en otro, variando la producción de citoquinas y factores de crecimiento.⁷

Existe también heterogeneidad en cuanto a la expresión de citoquinas en las distintas subpoblaciones de MC. La IL-4 se encuentra preferentemente en los MC de la piel; en cambio, la IL-5 y la IL-6 están restringidas a los MC del pulmón y la mucosa intestinal.

La maduración de MC tiene lugar en tejidos periféricos donde el microambiente determinaría su expresión genética y fenotípica.⁸

Respuesta inflamatoria

Los MC son las células centinelas de la inmunidad innata y adaptativa. Por su localización y distribución son las primeras en detectar los diferentes patógenos e iniciar una respuesta contra ellos. Intervienen en la defensa del huésped contra bacterias, virus, hongos y parásitos.

Como mediadores de la inmunidad innata, expresan en su superficie receptores que reconocen patrones moleculares de las bacterias, los receptores tipo toll.⁹ Luego del reconocimiento de los distintos microorganismos, se activan y liberan TNFα, IL-1 y aminas vasoactivas como la histamina, mediadores químicos que inician la respuesta inflamatoria. La histamina produce vasodilatación con aumento de la permeabilidad vascular y salida de plasma que forma, junto con la acumulación de neutrófilos, el exudado inflamatorio.

Las citoquinas producen activación de las células endoteliales, que comienzan a expresar moléculas de adhesión intercelular y liberan IL-8, quimiotáctica para leucocitos polimorfonucleares. Estos procesos son favorecidos por la distribución estratégica de los MC, cercanos a los vasos sanguíneos, linfáticos y superficies epiteliales.

Asimismo, reconocen y degradan bacterias opsonizadas por el fragmento C3b del complemento y por IgG, que se unen a sus receptores de superficie. Pueden modular la amplitud de la respuesta inflamatoria y promover la homeostasis a través de la síntesis de IL-10.¹⁰

Los MC intervienen también en la reparación del tejido dañado por la respuesta inflamatoria. La triptasa contenida en sus gránulos estimula la formación de vasos sanguíneos a través del crecimiento del endotelio vascular. La liberación, por parte de los MC, de FGF, VEGF y PDGF contribuye a la angiogénesis.

Además, estos factores de crecimiento inducen la proliferación de células epiteliales y fibroblastos que depositan colágeno y proteínas de la matriz extracelular y activan distintas metaloproteasas (MMP), interviniendo de esta forma en la reparación y remodelación de los tejidos afectados durante el proceso inflamatorio.⁷

Enfermedades alérgicas

Los MC son células efectoras de la hipersensibilidad inmediata, luego de ser sensibilizadas por la unión con la inmunoglobulina (IgE) a través del receptor Fc específico. Esta IgE está asociada a distintas enfermedades alérgicas de las vías aéreas (rinitis alérgica, asma), de la piel (urticaria, dermatitis atópica) y en el aparato gastrointestinal (alergia alimentaria).

Las personas que tienen tendencia a sintetizar grandes cantidades de IgE en respuesta a alérgenos ambientales se denominan atópicas, mientras que los individuos normales suelen producir mayor cantidad de IgM o IgG y poca cantidad de IgE. La regulación de estas síntesis depende de la capacidad de cada individuo de desarrollar una respuesta de linfocitos Th2 frente a los alérgenos, debido a que las citoquinas producidas por estas células estimulan el cambio de isotipo hacia IgE.¹¹

Esta tendencia a producir una respuesta de linfocitos Th2 depende de factores genéticos, de la naturaleza del antígeno y de los antecedentes de la exposición al antígeno. Los antígenos que provocan hipersensibilidad inmediata son proteínas o sustancias químicas unidas a proteínas, a las cuales las personas están expuestas en forma continua. Los alérgenos corrientes son proteínas del polen, ácaros de polvo doméstico, ciertos alimentos y productos químicos como la penicilina. Estos alérgenos, a diferencia de los microorganismos, no estimulan la respuesta inmunitaria innata que provoca la activación de macrófagos y secreción de IL-12, inductora de linfocitos Th1. La activación continua de linfocitos T polariza la maduración hacia linfocitos Th2 que sintetizan IL-4 e IL-13.¹²

Los alérgenos son capturados por las células dendríticas de los epitelios y transportados a los órganos linfáticos periféricos, en los cuales se produce la presentación a los linfocitos T y la maduración a Th2. Estos linfocitos secretan la IL-5 que activa los eosinófilos y la IL-4 e IL-13 que inducen la síntesis de IgE. La IL-13 también estimula las células epiteliales con aumento de la secreción de moco, que es otra de las características de las enfermedades atópicas de las vías respiratorias.¹³

Los MC recubiertos por IgE unida al receptor son los principales responsables de las reacciones de hipersensibilidad en los tejidos. Poseen gránulos intracitoplasmáticos con moléculas que intervienen en las reacciones alérgicas y sintetizan mediadores lipídicos y citoquinas que provocan inflamación. La unión del alérgeno produce el entrecruzamiento de un número de IgE y de receptores suficientes para la activación de los MC.

La liberación de histamina, que se une a receptores específicos, produce contracción del endotelio vascular, aumento de la permeabilidad y estimula las células endoteliales para que sinteticen prostaciclina (PGI2) y óxido nítrico, moléculas que actúan sobre el músculo liso de los vasos produciendo vasodilatación. Por otra parte, la histamina produce contracción del músculo liso intestinal y bronquial provocando aumento del peristaltismo y broncospasmo cuando el antígeno es ingerido o aspirado.¹⁴

La histamina es rápidamente destruida por la histaminasa; sin embargo, la broncoconstricción es prolongada ya que intervienen otros mediadores sintetizados por los MC derivados del ácido araquidónico: leucotrienos y prostaglandinas. Pueden producir diferentes efectos sobre los vasos sanguíneos y el músculo liso bronquial. Las prostaglandinas (PGD2) que se unen a receptores de las células musculares y provocan vasodilatación están entre los mediadores lipídicos más importantes. Otro mediador lipídico, el leucotrieno C4 (LTC4) y sus productos derivados: D4, E4 y C4, presentes en los MC de las mucosas (no en los del tejido conectivo), pueden provocan un broncospasmo prolongado en el asma. Se comprobó que hay mayor cantidad de MC en el músculo liso de las vías aéreas de pacientes con asma atópica.¹⁵ Actualmente se utilizan drogas antileucotrienos para neutralizar sus efectos.

La activación de los MC induce la transcripción y liberación de citoquinas como IL-1, TNF-α, IL-4- IL-5, IL-6, IL-13 y factores estimulantes de colonias IL-3 y GM-CSF. El TNF-α actúa sobre el endotelio vascular y promueve la expresión de moléculas de adhesión leucocitaria como selectina E, molécula de adhesión intracelular (ICAM), factores quimiotácticos para eosinófilos y linfocitos Th2. Por este motivo se los considera responsables del infiltrado inflamatorio en el asma.¹⁴

Respuesta inmunitaria a parasitosis

Se calcula que alrededor del 30% de la población mundial sufre infestaciones parasitarias (protozoos, helmintos y ectoparásitos). La defensa contra las distintas infecciones por helmintos depende de la activación de linfocitos Th2 que favorecen la síntesis de IgE y la activación de eosinófilos. La IgE se une a la superficie de los helmintos y activa los MC que liberan sus gránulos y junto con la desgranulación de los eosinófilos producen la destrucción o expulsión del parásito.¹⁶

En estas infecciones se observa una producción elevada de anticuerpos IgE específicos y eosinofilia. A pesar de que se realizaron numerosos estudios en animales de experimentación con respecto al papel que juegan los MC en la defensa contra los parásitos, se requieren investigaciones más profundas para dilucidar sus funciones específicas.¹⁷

Inmunidad adaptativa

Actualmente está ampliamente aceptado que el papel de los MC no está restringido solamente a los procesos alérgicos. Además de ser células importantes en la inmunidad innata, cumplen funciones en la inmunidad adaptativa y se consideran las células “bisagra” entre ambos tipos de respuestas. Los MC se encuentran en la proximidad de los linfocitos T, no sólo en los tejidos periféricos sino también en los órganos linfáticos.^9,18 En la inmunidad adaptativa los MC promueven el reclutamiento de células inmunitarias a través de la producción de TNF-α y otros mediadores que inducen la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales. Intervienen en la maduración y migración de células dendríticas por la liberación de PGD2, reclutamiento de linfocitos T por la liberación de quimioquinas como CCL3, CCL4, CCL20 y la citoquina IL-16, y orientan la diferenciación de CD4+ a Th2, por la producción de IL-4.¹⁶

Recientes trabajos realizados con animales de experimentación demostraron que los MC expuestos a IL-4 e interferón γ, adquieren características de células presentadoras de antígenos, expresando en su membrana moléculas clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y moléculas coestimuladoras de la familia B7. De esta manera pueden presentar antígenos a linfocitos, provocar su activación y proliferación, luego de la formación de la sinapsis inmunitaria, como sucede con las células profesionales presentadoras de antígenos.¹⁹

Los linfocitos T reguladores (Treg), CD4+CD25+Foxp3+ son fundamentales en el mantenimiento de la tolerancia periférica y el control de la respuesta inflamatoria a través de la secreción de IL-10 y TGF-β. Sin embargo, recientes estudios proponen que estas células, bajo distintos estímulos inflamatorios, pueden diferenciarse a linfocitos Th17 que elaboran IL-17. Los MC al mantener las señales inflamatorias y la síntesis de IL-6 por las células de la inmunidad innata y adaptativa favorecen el cambio de fenotipo a Th 17. La interacción MC-Treg, debida a la unión de las proteínas de membrana OX40L presente en los MC con su receptor OX40 en la membrana de linfocitos, inicia señales inhibitorias, bloqueando la función supresora.²⁰

Otro mecanismo de inhibición de los Treg se produce después de la unión de la histamina liberada por los MC con receptores para H1 presentes en los linfocitos. Como consecuencia de esa interacción, los Treg expresan bajos niveles de CD25, poca transcripción del gen inhibidor Foxp3 y, por consiguiente, disminución de la síntesis de IL-10 y TGFβ.²¹

Numerosos estudios han puesto en evidencia que los MC juegan un papel importante en enfermedades autoinmunitarias como la artritis reumatoidea y la esclerosis múltiple. La artritis reumatoidea se caracteriza por la inflamación crónica de la membrana sinovial que lleva a la destrucción del cartílago articular. Los MC intervienen en el proceso inflamatorio por la liberación de mediadores como IL-1, TNF-α y VEGF. Además, a través de su complejo triptasa-heparina generan el reclutamiento de neutrófilos dentro del líquido sinovial y la activación de fibroblastos, y de metaloproteinasas que producen proteólisis de la matriz extracelular.²²

La esclerosis múltiple es una enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central en la cual se observa un infiltrado cerebral de linfocitos con predominio de Th1 y macrófagos que producen inflamación crónica y neurodegeneración. La secreción de IL-17 por los linfocitos Th17 y la activación de MC son cruciales en la patogenia de la enfermedad. Los MC activan los linfocitos T y permiten que penetren en el cerebro al sufrir una alteración de la barrera hematoencefálica, por la liberación de las quimioquinas CCL2, 3, 4 y 5 e IL 16 que reclutan linfocitos T hacia los sitios inflamatorios. La histamina liberada produce vasodilatación y promueve la activación de Th1 y Th2. Los MC constituyen la principal fuente de TNF-α, promotora de la inflamación presente en la enfermedad.²³

Mastocitos y cáncer

El microambiente tumoral es un factor importante en la tumorigénesis, la progresión tumoral y el establecimiento de metástasis. La evolución del cáncer depende fundamentalmente de las interacciones entre las células neoplásicas con los componentes del microambiente. Distintas variables, como el tipo y estadio de tumor o la presencia de receptores sobre las células determinan su evolución.²⁴ Se comprobó que tanto los tumores sólidos experimentales como los humanos están infiltrados por linfocitos T, linfocitos B, mastocitos, células dendríticas, células NK, células endoteliales y fibroblastos.²⁵

La acumulación de MC en la periferia tumoral fue descrita por primera vez por Westphal en 1891,²⁶y por lo general se los asoció a un mal pronóstico de la enfermedad. En realidad, la contribución de estas células a la evolución tumoral o su acción protectora es un tema complejo y difícil de esclarecer.⁷ Los MC reclutados en la estroma después de su activación liberan una serie de mediadores capaces de modular el microambiente tumoral y, por consiguiente, la conducta de las células tumorales.²Se propusieron dos hipótesis contradictorias sobre la función de los MC en la progresión tumoral. De acuerdo con la primera hipótesis, los MC estarían involucrados en el crecimiento del tumor y el establecimiento de metástasis; según la otra hipótesis, actuarían inhibiendo su desarrollo al provocar la muerte de las células malignas.²⁸

Esta contradicción puede surgir debido a la heterogeneidad de los mediadores que elaboran y liberan los MC. El fenotipo del MC no es estático sino que presenta un patrón de secreción de acuerdo con el microambiente tumoral, con la habilidad de secretar mediadores en forma selectiva. Tienen funciones diferentes, desde angiogénesis a citotoxicidad, en distintas fases del crecimiento tumoral y hay variaciones en sus fenotipos en distintos tumores.⁴

Los mediadores que favorecen el crecimiento tumoral son: FGF, PDGF e IL-8. Otros factores promueven la angiogénesis: VEGF, factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), triptasa, quimasa y heparina. La triptasa además induce proliferación celular, aumento de la permeabilidad vascular y remodelación de la matriz extracelular, junto con MMP2 y MMP9, secretadas por la células de la estroma.²⁹

En los melanomas, el incremento de MC se asocia con mal pronóstico debido a la adquisición de un fenotipo angiogénico y con una gran densidad de microvasculatura y progresión tumoral.³⁰ La histamina derivada de los MC estimula los queratinocitos que sintetizan prostaglandina E2, que favorece la síntesis de IL-10. La histamina además se une a los receptores de los linfocitos T, los cuales también liberan IL-10, que produce inmunosupresión, apoptosis de las células presentadoras de antígenos, inactivación de los linfocitos T específicos y, por consiguiente, la supresión de la respuesta inmunitaria a los antígenos del melanoma. Los MC de la estroma tumoral son la mayor fuente de VEGF, potente factor angiogénico, que promueve la mitosis de las células endoteliales y aumenta la permeabilidad vascular produciendo la extravasación de otros factores proangiogénicos en la matriz extracelular. Las células tumorales y las estromales secretan a su vez factor de crecimiento transformante α (TGF-α) y PDGF, que mantienen la expresión de VEGF en los MC.³¹

En el cáncer de pulmón la relación entre la presencia de MC en la estroma tumoral y el pronóstico del tumor es contradictoria. El cáncer de pulmón de células no pequeñas representa el 80% de los tumores malignos de pulmón y dentro de esta denominación se encuentran el carcinoma de células escamosas, el adenocarcinoma y el carcinoma de células grandes. En todas estas variedades histológicas se detectó una subpoblación de MC que expresan VEGF dentro del tumor, la que se correlacionó con aumento de la microvasculatura.²⁷ Otros autores³² sostienen que en estos tumores la presencia de MC y macrófagos en los islotes tumorales está asociada con supervivencia más prolongada. Se realizaron estudios para determinar si hay relación entre el pronóstico de los tumores y la angiogénesis y los resultados sugieren que la angiogénesis es un factor pronóstico independiente.³³

En biopsias de pacientes con cáncer de páncreas se encontró mayor cantidad de MC y macrófagos en la zona peritumoral que en páncreas normales y esta presencia está directamente correlacionada con la progresión del tumor y las metástasis.³⁴ Los MC son las únicas células inflamatorias presentes en la primera etapa del tumor y se relacionan con el crecimiento de los islotes tumorales. Por inmunohistoquímica, los MC expresan en su superficie VEGF y FGFb responsables del aumento de la densidad de la microvasculatura. En modelos murinos de cáncer de páncreas se demostró que la presencia de MC es necesaria para la angiogénesis y el mantenimiento de la vascularización. La inhibición de la función de los MC restringe el crecimiento del cáncer pancreático.³⁵

En el cáncer gástrico se demostró que en estadios avanzados de la enfermedad el tejido está más vascularizado que en estadios tempranos y el número de MC triptasa + se incrementa de acuerdo con el grado histológico. Esta enzima promueve la degradación de la MEC, con la liberación de factores de crecimiento. Además favorece la proliferación de células endoteliales con formación de nuevos vasos sanguíneos.³⁶ Los MC expresan VEGF, el cual se halla ampliamente distribuido en el carcinoma gástrico y desempeña un papel importante en la promoción del crecimiento del tumor y sus metástasis ya que actúa en forma autocrina y paracrina. Los MC representan un posible blanco terapéutico y la inhibición de su función puede ser utilizada para controlar el crecimiento y la angiogénesis en el carcinoma gástrico. Tras estudiar los mecanismos de la angiogénesis, se desarrollaron terapéuticas antiangiogénicas, como el anticuerpo monoclonal humanizado bevacizumab (anti-VEGF), que combinado con drogas quimioterapéuticas, ha demostrado eficacia en pacientes con metástasis.³⁷

En el carcinoma de células escamosas de esófago se encontró una correlación entre la densidad de la microvasculatura, la presencia de MC y conductas más agresivas del tumor.³⁸ Sin embargo, informes recientes no hallan relación entre la evolución de la enfermedad y el número de MC.³⁹

En el útero abundan los MC, especialmente en el miometrio. Su función en el útero normal se desconoce y según algunos investigadores son más numerosos en la fase secretora del endometrio.⁴⁰ En el adenocarcinoma de endometrio hay una estrecha correlación entre la cantidad de MC triptasa + que favorecen la neovascularización y la progresión del tumor.⁴¹ Sobre la base de estos hallazgos surge la posibilidad de usar tratamientos antiangiogénicos en el cáncer de endometrio.⁴²

En tumores hematológicos también se encontró relación entre la densidad de MC con el aumento de la microvasculatura, como se comprobó en el linfoma no Hodgkin de células B, el mieloma múltiple y la leucemia linfocítica crónica de células B.⁴

Estudios realizados en carcinoma mamario demostraron la asociación entre MC y buen pronóstico de la enfermedad.⁴³ Dabiri y col.,⁴⁴ en un estudio de 438 pacientes con cáncer de mama, demostraron una fuerte correlación entre la presencia de MC y un pronóstico favorable. Los MC peritumorales pueden secretar IL-4 y enzimas proteolíticas que producen apoptosis de las células tumorales.⁴⁵ En el ganglio centinela de pacientes con carcinoma mamario se encontró un aumento de la densidad de la microvasculatura asociada a micrometástasis, en comparación con los ganglios sin metástasis.⁴⁶ En otros estudios se encontró un aumento del número de MC triptasa + relacionados con la densidad de la microvasculatura en estadios tempranos del carcinoma mamario.⁴⁷ Otros autores indican que la presencia de triptasa promueve la migración e invasión de células tumorales.⁴⁸

En cuanto al cáncer colorrectal, las investigaciones encuentran relación entre el número de MC infiltrantes y mejor pronóstico, debido a la acción citotóxica sobre las células tumorales.⁴⁹ Estudios más recientes, sin embargo, ponen de manifiesto que los MC asociados a tumores sólidos favorecen la progresión tumoral, posiblemente debido al aumento de la vascularización por la liberación de factores angiogénicos. En el cáncer rectal la vascularización se observa muy aumentada en la zona de invasión de la neoplasia.⁵⁰ También se encontró mayor número de MC en la estroma peritumoral, en relación con el tejido sano adyacente, y disminución de su número cuando la neoplasia es menos diferenciada.⁵¹

Johansson y col.,⁵² que estudiaron pacientes con cáncer de próstata no tratados con seguimiento a largo plazo de su enfermedad, consideran los MC como un marcador de pronóstico independiente en este tumor. Describieron diferencias en los MC intratumorales y peritumorales. Los primeros regulan en forma negativa la angiogénesis y el crecimiento del tumor, mientras que los peritumorales estimulan el crecimiento del carcinoma prostático. Esto es debido a que los MC de la estroma peritumoral expresan altos niveles del factor angiogénico FGF.

La cantidad de MC es similar en el cuello uterino normal y en lesiones neoplásicas intraepiteliales.⁵³ Estudios recientes demostraron que en el carcinoma escamoso invasor los MC crean un microambiente favorable para el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y que existe relación entre el número de células y la densidad de la microvasculatura.⁵⁴

Mecanismo de acción en tumores

La inflamación y la angiogénesis están estrechamente relacionadas. Durante la inflamación, las células inmunitarias, incluyendo macrófagos, linfocitos y mastocitos, sintetizan y secretan factores proinflamatorios que promueven la neovascularización. Las células tumorales están, como se dijo antes, rodeadas por células inflamatorias que se comunican a través de una compleja red de vías de señalización intracelulares, moléculas de adhesión intercelular, citoquinas, quimioquinas y sus receptores.⁴ Los MC liberan triptasa, que estimula la proliferación de células endoteliales, promueve la formación de tubos vasculares y degrada la matriz de tejido conectivo, para proporcionar espacio para el crecimiento de la nueva vasculatura. La triptasa puede actuar en forma indirecta por activación de las MMP y el activador del plasminógeno, los cuales degradan la MEC con la consiguiente liberación de VEGF o FGF2 anclados en la matriz. Otros mediadores de los MC tienen capacidad angiogénica, como histamina, heparina, IL-8, TNF-α, TGF-β.⁵⁵

Los MC constituyen una fuente de distintas proteasas que provocan la ruptura de la MEC e incrementan la diseminación de las células tumorales. Este proceso libera factor de crecimiento de stem cell (SCF) que incrementa la migración y proliferación de células endoteliales y promueve la angiogénesis y la progresión tumoral.⁵⁶ En varios tumores sólidos humanos se observó que su presencia se correlaciona fundamentalmente con la densidad de la microvasculatura.

Los MC intervienen en la inmunosupresión del microambiente tumoral por inducir tolerancia en los linfocitos T, por el reclutamiento de linfocitos Treg que liberan IL-10 y de células dendríticas tolerógenas. La iniciación de una respuesta inmunitaria antitumoral específica depende de la presentación de antígenos tumorales por las células dendríticas a los linfocitos T específicos en los ganglios linfáticos regionales. Los MC y las células dendríticas se hallan en lugares similares y son considerados la primera línea de defensa del huésped. Ambos intervienen y actúan como puente entre la respuesta inmunitaria innata y adaptativa.⁵⁷ Los MC expresan PDL1y PDL2 (programmed death L) que son ligandos inhibidores para los receptores PD1 y PD2 presentes en los linfocitos T. Se observó que las células dendríticas que infiltran tumores expresan altos niveles de estos ligandos. Al producirse la unión entre ambas células a través de estas proteínas, las células dendríticas se vuelven tolerógenas y contribuyen a la evasión tumoral.⁵⁸

Conclusiones

En los últimos años se logró una mejor comprensión de la biología de los MC en estudios realizados in vitro y con animales de experimentación. Además de intervenir en las reacciones alérgicas juegan un papel importante en la inflamación, en la remodelación de los tejidos y en las reacciones de autoinmunidad. En los tumores malignos humanos hay datos contradictorios, ya que se correlacionan en forma positiva o negativa con la progresión tumoral.

Una comprensión más completa de la función de los MC en las diversas enfermedades en las que interviene podría ayudar a la elaboración de nuevas estrategias que tengan como blanco estas células.

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