ESTUDIAN LAS CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS Y MOLECULARES DE LAS CÉLULAS DE LANGERHANS EN LA MUCOSA BUCAL

Artículo completo
Introducción

Las células dendríticas fueron identificadas por primera vez en 1868 por Paul Langerhans, anatomopatólogo alemán, quien las confundió con terminaciones nerviosas de la piel.¹ En 1973, Inga Silberberg describió las células de Langerhans en la dermatitis de contacto como la célula de primera línea periférica del sistema inmunitario.² En la actualidad las células dendríticas se conocen como una subpoblación específica, inmunológicamente identificadas como provenientes de un progenitor hematopoyético y reclutadas como precursores de receptores de quimioquina CCR6+ de piel y mucosas por el ligando CCL20/MIP-3alfa (proteína inhibidora de macrófagos).^3,4

Objetivo

Este trabajo tiene por objeto realizar una actualización del tema como marco teórico a la presentación de nuestro primer estudio por microscopia electrónica de barrido, sobre muestras de mucosa oral normal y con lesiones estomatológicas.

Marco teórico

En la actualidad, la bibliografía a la cual el interesado sobre este tema se puede remitir es abundante. Existen diferentes capítulos en diversos tratados tanto de histología y dermatología como de inmunología. Por otro lado, se puede consultar una gran variedad de publicaciones sobre distintos enfoques, que actualmente le dan a las células dendríticas la importancia que nunca tuvieron.

Es interesante considerar sus funciones en el medio bucal, enfatizando la posibilidad de identificarlas y aislarlas, tanto en tejido sano como enfermo, y ordenar los diferentes conceptos referentes a los distintos fenotipos en que se presentan, su ontogenia y sus características funcionales.

Las células dendríticas corresponden a una subpoblación heterogénea proveniente de distintas líneas de células progenitoras de la médula ósea, mieloides y linfoides, las cuales pueden diferenciarse en subclases con distintas funciones. Estas células migran a los tejidos periféricos para ejercer su función de centinelas del organismo, sitios donde detectan la presencia de antígenos microbianos o tumorales, pero también autoantígenos y microorganismos comensales.^4-6

En general, se ha difundido su conocimiento como células presentadoras de antígenos (CPA), aunque no sea ésa solamente su función.^7,9 Estas células comparten la protección temprana contra los agentes extraños, juntamente con las otras células de origen hematopoyético, como los macrófagos, los polimorfonucleares, las células NK y con componentes séricos tales como complemento, colectinas, citoquinas proinflamatorias y pentraxinas.

Las células dendríticas existen en dos estados funcionales: inmaduras y maduras. Las inmaduras, localizadas en el torrente circulatorio y en tejidos como la piel y las mucosas, son células sumamente eficientes en la captura de antígenos, y expresan receptores de quimioquinas que les permiten migrar a los sitios de inflamación.

Se ubican en órganos linfoides y no linfoides, y también se encuentran como células dendríticas circulantes en linfa aferente y sangre periférica, por lo cual se les da diferentes nombres según su ubicación: a) en las regiones T dependientes de órganos linfoides se las denomina células interdigitantes; b) en los centros germinales de los folículos secundarios en áreas de linfocitos B se las llama células dendríticas foliculares;⁸ c) las células de Langerhans,⁹ se sitúan en epitelios planos estratificados de piel y mucosas; d) en linfa aferente, se las denomina células veladas; e) en sangre periférica las células dendríticas son escasas; f) las llamadas células intersticiales se ubican en otros órganos como corazón, hígado, parénquima pulmonar, lámina propia del intestino; g) en el cerebro se las reconoce como las células de la microglía. Éstas se asemejan a las células dendríticas por su forma y por sus marcadores de membrana.¹⁰

Actividad inmunitaria

Las células dendríticas presentan una actividad fagocítica por excelencia durante la inflamación. Después del reconocimiento de un antígeno, las células dendríticas se activan, regulan positivamente la expresión de moléculas coestimuladoras y del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase I y II, y expresan de novo otros receptores de quimioquinas. Esta interrelación les permite migrar a los ganglios linfáticos regionales, donde como células dendríticas maduras tienen una inigualable capacidad de presentar péptidos antigénicos a los linfocitos T vírgenes. De este modo, las células dendríticas desempeñan el papel esencial ya mencionado de células presentadoras de antígenos.¹¹

Una característica distintiva del reconocimiento por los LT es que éstos reconocen péptidos derivados del antígeno en conjunción con moléculas de antígenos codificados en el CMH.¹²

Las células dendríticas tienen una vida media de tres días, desde que son activadas en un primer momento por el reconocimiento del antígeno y mueren por apoptosis vía FAS.

Las células dendríticas maduras se caracterizan por una potente acción inmunoestimuladora, responsable de inducir la inmunidad adaptativa, para lo cual se localizan en el área de las células T de los órganos linfoides secundarios.

El fenotipo clásico de las células dendríticas maduras presenta o expresa en su superficie CD40 (ligando para activar LB, Macrf.Cd y CE), CD83 (superfamilia de Ig) (moléculas coestimuladoras CD80 y CD86 (estimulación de linfocitos) y el receptor de quimioquinas CCR7.^13,14 El reconocimiento implica dos señales fundamentales: una, producida al ser reconocido el antígeno y la otra, coestimuladora (B7-CD289), que determina la sinapsis o acoplamiento inmunológico, que garantiza la especificidad de la unión.¹⁵

En la sangre periférica, las células dendríticas son heterogéneas y comprenden por lo menos dos subpoblaciones de células inmaduras: las células dendríticas mieloides (CDM) (DCM, CD11c+) y las células dendríticas plasmacitoides (CDP) (DCP, CD123+). Ambas difieren en muchos aspectos fenotípicos y funcionales, provienen de un linaje distinto, expresan diferentes patrones de receptores tipo toll (RTT) y de receptores de citoquinas y secretan diferentes citoquinas.

Por lo anterior, se considera que los dos subtipos de células dendríticas circulantes responden o reaccionan en forma diferente ante diversos grupos de microorganismos y cumplen funciones distintas en la inducción y regulación de la respuesta inmune.

Las CDM interceptan los gérmenes invasores en los tejidos periféricos, inician su proceso de maduración y migran a los tejidos linfoides secundarios regionales. Allí presentan los péptidos antigénicos derivados de los microorganismos a las células T vírgenes, específicas para ese antígeno. Se considera que estas células son mejores presentadoras de antígenos, producen citoquinas proinflamatorias e inmunorreguladoras (IL-12), y están comprometidas en la inducción de una respuesta tipo Th1.¹⁶

Las CDP se encuentran preferentemente en la circulación, desde donde migran directamente a los órganos linfoides secundarios para ser activadas y producir grandes cantidades de interferón alfa (IFN-alpha;). Cada CDP produce hasta 1 000 veces más IFN-alpha; que cualquier otra célula en el organismo. Las CDP tienen menor potencial como presentadoras de antígenos, así como un compromiso mayor en la inducción de las respuestas tipo Th2 y desempeñan un papel importante en la protección contra las infecciones producidas por virus y gérmenes oportunistas.¹⁷

Las células de Langerhans, propias de la mucosa bucal, se encuentran en íntima relación con el factor de transformación beta (TGF-β), mediador clave de la biología de este subtipo de células dendríticas, esencial para la migración en la piel y para la inducción y el mantenimiento de la tolerancia inmunitaria.¹⁸

Desde el punto de vista de los marcadores fenotípicos, las células dendríticas son muy heterogéneas, pero todas son CD205 (captación de antígenos); CD1a (presentación de antígenos) y CD1b (CPA), igual que el CD207, son típicos de estas células. Los marcadores fenotípicos de las células de Langerhans son: el CD207 (células de Langerhans), CD1c (CPA), y CD83 (CD, CL, LB en centros germinales).

Se debe tener en cuenta que en la mucosa bucal existe una clasificación de tres subgrupos funcionalmente diferentes: CD11c (integrina de Macr y NK) CD207(-), CD11c (CD207(-), y CD11c (CD207(+). Indudablemente es necesario conocer estos marcadores si se requiere realizar un exhaustivo estudio inmunohistoquímico.^18-21

Es fundamental destacar, la relación de las células dendríticas y los macrófagos, que se ubican en la zona subepitelial de las mucosas. Estas células detectan la entrada y la permanencia de microorganismos en las placas de Peyer. Este acontecimiento requiere una respuesta rápida del huésped para eliminarlos. Una clase de receptores de reconocimiento de patrones asociadas con patógenos (PAMP) fueron identificados como RTT.

La activación de los RTT, debido al reconocimiento de los PAMP, determina la expresión de moléculas coestimuladoras que proveen la segunda señal necesaria para la activación de células inmaduras. “La habilidad de las células dendríticas para distinguir entre bacterias saprófitas y patógenas podría estar relacionada con distintos signos originados a partir del reconocimiento de los PAMP. Se podría especular que las bacterias saprófitas tienen un PAMP que induce un proceso antiinflamatorio o que las que carecen de PAMP determinan la producción de citoquinas inflamatorias”.^21-23

Tolerancia inmunitaria

Para incluir las células dendríticas en la tolerancia inmunitaria es necesario definir este proceso como la falta o ausencia de respuesta por parte del sistema inmunitario ante la presencia de un antígeno. Diferentes formas de un mismo antígeno pueden inducir una respuesta de tolerancia. Los antígenos que inducen tolerancia se denominan tolerógenos. Es un fenómeno inmunológicamente específico que se origina en el reconocimiento de antígenos por linfocitos, en el que se debe destacar:
a) La tolerancia periférica de los linfocitos T, que es el mecanismo por el cual los linfocitos T maduros, que reconocen antígenos propios en los tejidos periféricos, se tornan incapaces de responder a posteriores exposiciones a estos antígenos. Esta se consigue mediante anergia, eliminación o supresión de los linfocitos T.

b) La anergia inducida por el reconocimiento antigénico sin la coestimulación adecuada. Si los LTCD4+ reconocen antígenos peptídicos presentados por las CPA carentes de costimuladores, los linfocitos T sobreviven, pero son incapaces de responder al antígeno, incluso cuando éste sea presentado posteriormente por CPA inmunocompetentes.

c) La tolerancia inducida por linfocitos T reguladores.

d) La participación de las CPA. Este es uno de los factores determinantes principales para que se produzca autotolerancia o autoinmunidad. Las CPA que residen en los tejidos periféricos linfáticos y no linfáticos están normalmente en un estado de reposo y expresan pocas o ninguna molécula coestimuladora. Dichas CPA pueden estar presentando antígenos propios constantemente, de forma que los linfocitos T que reconocen estos antígenos se vuelven anérgicos. Estos no son capaces de sintetizar su factor de crecimiento IL-2 ni de proliferar en respuesta a su antígeno.

Es de destacar el hecho de que las células dendríticas, como CPA, pueden también captar un antígeno que es inocuo en un tejido sano. En este caso, la células dendríticas también migrarán, pero su maduración será parcial y la expresión de moléculas coestimuladoras o la producción de citoquinas, o ambas, resultarán escasas o nulas.

Hoy se considera que funcionalmente pueden existir células dendríticas tolerogénicas que inducen los LT reguladores.

La presentación del antígeno en ausencia de señales coestimuladoras podrá desencadenar anergia y por ello tolerancia a ese antígeno.^24-27

Células de Langerhans bucales

Características especiales

Expresan cantidades significativamente más altas de CMH I y II; pueden orientar las respuestas de los LTCD4+; presentan un perfil menor de RTT 2, RTT 4, RTT 5 y RTT7; cuando el RTT4 de las CL es activado, éstas estimulan la producción de IFN-γ IL-10 y Tr; expresan receptores CCR7 (receptor de los LT vírgenes para una citoquina quimiotáctica CCr7).

También expresan receptores para IL-1, IL-2 y especialmente para IL-6, IL-8, IL-10 y TMG-F; para integrinas CD11a (integrina de leucocitos), CD29 (integrina β1 de leucocitos), CD54 (ICAM-1 de CE, LT, monocitos) y CD58 (antígeno asociado a proteína de membrana), e ICAM-3 (molécula de adhesión en linfocitos).

Poseen receptores para IgG, para S-100, MIP 1_{alfa(eotaxina)}, MIP-1_beta (proteína inflamatoria de macrófagos) y ARN mensajero.^28-33

Las células dendríticas en la inmunopatología estomatológica

El mantenimiento de la homeostasis inmunitaria en la mucosa bucal es particularmente problemático ya que está en contacto permanente con una cantidad de microorganismos y antígenos heterólogos, como alimentos, medicamentos y otras partículas que ingresan a al organismo a través de la cavidad bucal.

Las células de Langerhans (CL) y la variedad de CDP son las principales células presentadoras de antígenos (CPA) de los epitelios planos estratificados, y por ende, típicas de la mucosa oral.

En ausencia de infección, migran en un estado de latencia inmadura a los órganos linfoides donde inducen un estado de irresponsabilidad antigénica específica o tolerancia mediante varios mecanismos, incluida la inducción de células T reguladoras, desempeñando una función de tolerancia oral, tanto de antígenos completos como de péptidos. Expresan antígeno CD34+, el cual las diferencia de las CD1+.³²

Cuando se produce la transición patogénica de ciertos microorganismos orales saprófitos, por ejemplo P. gingivalis,^34,35 anaerobio gramnegativo, las CL intratisulares reaccionan. Detectan los microorganismos por medio de los patrones de reconocimiento de los RTT y trasladan la información de la naturaleza del patógeno a través de señales dirigidas hacia el factor nuclear kappa beta (FNkβ).Las bacterias gramnegativas, profusas en las infecciones orales, incrementan la expresión de CL, activando cascadas de señales intracelulares que atraen más CL, NK y neutrófilos al lugar. Luego son estimuladas y migran a través de los linfáticos hasta los ganglios y el bazo, para encontrar a los linfocitos T y B naive. Interactúan con sus receptores y correceptores y los activan mediante la presentación de antígenos y la expresión del CMH I y II. De este modo inician la respuesta inmune adaptativa.^36,37

Las células de Langerhans han sido estudiadas en diversas enfermedades autoinmunes humanas; como los folículos linfoides distribuidos en el anillo de Waldeyer, los centros linfoides del orofarins, las tonsilas linguales y las papilas gingivales de la mucosa adherida de los maxilares.

La incorporación de la microscopia electrónica de barrido al estudio de la estructura y detección de las células dendríticas, llevó a identificar características especiales de estas células en la mucosa oral sana y en ciertas enfermedades.

En el liquen plano oral (LPO) se demostró un aumento significativo de células de Langerhans CD1a+/langerina positivas, DC-SIGN+ y CDP, tanto en epitelio como en el estroma.

Además, la adquisición del fenotipo de migración CCR7+, indica que pueden desempeñar un papel fundamental en el infiltrado inflamatorio en banda, típico del LPO.^38-40

Las células de Langerhans CD83+ infiltran el epitelio oral gingival. Mientras que un gran número de células dendríticas específicas graban –de forma también específica– antiintegrinas, e infiltran la lámina propia, especialmente en la periodontitis crónica.^41-45

En el tejido maxilar en esta enfermedad, el remodelado óseo ese presenta desbalanceado y se acompaña por el aumento del número y de la actividad de los osteoclastos, lo cual lleva a una pérdida irreversible de hueso. Varios estudios sostienen que las CDP pueden derivar en osteoclastos.⁴⁶

En las lesiones precancerizables de la mucosa bucal se ha observado una marcada depleción de células dendríticas.⁴⁷

Sintetizando, desde los estudios inmunológicos aplicados, las células dendríticas, y en especial las células de Langerhans, han asumido paulatinamente un papel cada vez más importante. Como células presentadoras de antígenos en la respuesta inmunitaria versus tolerancia e inmunodesviación, como asociadas a los NK, en la regulación de la síntesis de anticuerpos, en la inmunidad innata, en cáncer de la mucosa bucal y en la expresión en carcinomas orales a células escamosas.⁴⁸

Su presencia se diluye en lesiones cancerizables como la leucoplasia oral, y están ausentes en las neoplasias malignas.⁴⁹

Estudio ultraestructural

Comentarios

El estudio ultraestructural de las CDL mediante microscopio electrónico de barrido lleva a realizar una interpretación minuciosa. Hemos realizado nuestro primer estudio de células dendríticas en tejidos de mucosa oral sana y de mucosa con lesiones estomatológicas, tales como gingivitis descamativa, hiperplasia mucosa de mucosa oral, leucoplasia oral (lesión cancerizable) y úlceras aftosas recidivantes (RAU) con vasculitis.

Las imágenes fueron diferentes cuando se trató de mucosa sana y se la comparó con una lesión adquirida. En general, presentaron un cuerpo celular elongado, irregular, a veces bilobulado. No hemos podido detectar núcleo, aunque se comunicó la existencia de dos o más núcleos y un nucleolo discreto. Del mismo modo, no se observaron mitocondrias, retículo endoplasmático rugoso, aparato de Golgi y vesículas, en el escaso citoplasma. El rasgo más característico es la presencia de largas prolongaciones citoplasmáticas denominadas procesos dendríticos, que se observaron en la mucosa sana y más aun en la vasculitis, próximas a la solución de continuidad.

En las células de Langerhans hemos podido observar, en la gingivitis descamativa, la presencia de aparentemente dos organoides intracitoplasmáticos y con forma redondeada, pequeños, en el seno de procesos vacuolares citoplasmáticos, que hemos reconocido como gránulos de Birbeck. Con este tipo de microscopia hemos podido identificar dos subtipos de células dendríticas, basados en la morfología citoplasmática: unas filiformes, es decir con dendritas, y las otras, redondeadas, lobuladas, con escasas extensiones muy cortas en el tejido submucoso de una hiperplasia mucosa.

Se informó la presencia de una red de microtúbulos que irradian desde la región perinuclear hasta el proceso dendrítico, lo cual, según la bibliografía consultada, les confiere un aspecto de velo y les permite interconectarse con otras células dendríticas y con linfocitos. Se han mencionado ciertas estructuras llamadas icosomas, que son cuerpos cubiertos con complejos inmunitarios que aparecen entre el primer y tercer día posteriores a un segundo desafío antigénico y que se presentan de forma esférica, de 0.3 a 0.4 micrómetros de diámetro y se localizan en la interacción de las prolongaciones citoplasmáticas de dos células dendríticas foliculares.⁵⁰

Las figuras que acompañan este trabajo pertenecen a un estudio por microscopia electrónica de barrido, del cual se seleccionaron seis para su publicación entre una muestra de 40 biopsias obtenidas para este estudio.

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