DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ENTRE HIPOGONADISMO HIPOGONADOTRÓFICO Y RETRASO PUBERAL SIMPLE EN VARONES CON NIVELES BASALES DE FSH

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El retraso puberal, es decir la falta de signos de pubertad en un varón de 14 años, suele provocar preocupación en el niño y sus padres. Las diferencias en estatura y otros signos de madurez sexual pueden incluso afectar psicológicamente al paciente. En aproximadamente dos tercios de los casos, el retraso puberal no es causado por ninguna noxa, sino que representa una prolongación extrema de la infancia o prepubertad, caracterizada por una baja producción tanto de gonadotrofinas hipofisarias (LH y FSH) como de andrógenos testiculares. Este último cuadro es conocido como retraso puberal simple (o retraso constitucional del crecimiento y desarrollo), ya que revierte espontáneamente resultando en un inicio puberal a una edad mayor a la habitual. En el tercio restante, el hipogonadismo definitivo es responsable de la falta de pubertad. Cuando la falla en el aumento de la producción testicular de andrógenos es consecuencia de una deficiente producción de gonadotrofinas hipofisarias, el cuadro se conoce como hipogonadismo hipogonadotrófico.

El manejo clínico de un varón sin signos de pubertad difiere según se trate de retraso puberal simple o de hipogonadismo hipogonadotrófico. Sin embargo, el diagnóstico diferencial entre ambas condiciones resulta sumamente dificultoso, a pesar de haberse intentado utilizar diferentes pruebas diagnósticas. La mayoría de los protocolos diagnósticos utilizan un estímulo agudo con GnRH, lo que promueve la liberación de las gonadotrofinas ya existentes en la hipófisis, lo cual no resulta ser una prueba suficientemente sensible para distinguir al paciente con retraso puberal simple de aquel con hipogonadismo hipogonadotrófico.

En cambio, una infusión constante de GnRH induce la producción de novo de gonadotrofinas, por lo que puede ser una prueba con mayor capacidad de discriminación diagnóstica.

Por otra parte, el análisis siempre se ha centrado en los niveles de LH, siendo desatendidos los niveles de FSH.

Por ello nos propusimos evaluar la exactitud diagnóstica del pico de LH y de FSH durante una infusión constante por 120 minutos de GnRH para diferenciar niños con retraso puberal simple de aquellos con hipogonadismo hipogonadotrófico. También, evaluamos la capacidad diagnóstica de los niveles basales de LH y de FSH, medidos por ensayos ultrasensibles.

Siguiendo estrictamente las recomendaciones de la iniciativa STARD, realizamos un estudio retrospectivo de validación de la prueba diagnóstica en 32 varones. En todos los casos, dispusimos de un diagnóstico definitivo de retraso puberal simple o de hipogonadismo hipogonadotrófico basado en el estándar de referencia, es decir la evolución clínica. Se consideró que el diagnóstico definitivo fue de retraso puberal simple cuando el volumen testicular superó los 4 ml antes de la edad de 18 años y alcanzó los 15 ml dentro de los 4 años, mientras que se consideró como diagnóstico definitivo el hipogonadismo hipogonadotrófico cuando el volumen testicular permaneció inferior a 4 ml a la edad de 18 años (hipogonadismo hipogonadotrófico completo) o bien cuando superó los 4 ml antes de los 18 años de edad pero no alcanzó los 15 ml dentro de los 4 años.

Luego de realizar curvas ROC para definir los mejores puntos de corte, encontramos que un nivel basal de FSH < 1.2 UI/l mostró 100% de especificidad y valor predictivo positivo para diagnosticar hipogonadismo hipogonadotrófico. En estos pacientes hubiese sido innecesario realizar una estimulación con gonadotrofinas. Sin embargo, el diseño retrospectivo del estudio nos permitió confirmar que en la totalidad de los pacientes estudiados, la coexistencia de un valor pico de FSH de 4.6 UI/l con uno de LH de 5.8 UI/l durante la infusión de GnRH mostraron niveles similares de especificidad y valor predictivo positivo.

Algunos niños con hipogonadismo hipogonadotrófico pueden tener FSH > 1.2 UI/l. En ellos, la coexistencia de un valor pico de FSH < 4.6 UI/l con uno de LH < 5.8 UI/l durante la infusión de GnRH tuvo una especificidad y un valor predictivo positivo de 100% para diagnosticar hipogonadismo hipogonadotrófico.

En conclusión, usando ensayos ultrasensibles de gonadotrofinas en sangre, el hallazgo de un valor basal de FSH < 1.2 UI/l permite diagnosticar hipogonadismo hipogonadotrófico en un varón sin signos de pubertad. En estos casos, ninguna otra prueba es necesaria, reduciéndose así las molestias al paciente y los costos al sistema de salud. En pacientes con FSH > 1.2 UI/l, es de gran utilidad realizar una infusión 100 µg de GnRH durante 120 minutos: la coexistencia de un pico de FSH < 4.6 UI/l con uno de LH < 5.8 UI/l confirman hipogonadismo hipogonadotrófico.

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