ESTRATEGIAS DE VACUNACIÓN EN NIÑOS VIH POSITIVOS

Artículo completo
Introducción
La inmunización es un componente vital de la prevención de las enfermedades en los niños infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (2003) se propone que todos los niños infectados por el VIH deberían vacunarse de acuerdo con las normativas nacionales de inmunizaciones de cada país en particular, con la excepción de la vacuna de la fiebre amarilla en niños VIH positivos sintomáticos y de la vacuna BCG (bacilo de Calmette-Guérin) en todos los niños VIH positivos.1
Se publicó una gran cantidad de bibliografía acerca de al inmunización de los niños VIH positivos sin antecedentes de terapia antirretroviral (TAR). La respuesta inmunológica a las distintas vacunas en estos niños es inferior en comparación a la población general de niños seronegativos para el VIH, y muy pocos de ellos desarrollan una respuesta de anticuerpos protectores.1-4 Además, las medias geométricas de los títulos de anticuerpos protectores son más bajas, con una peor calidad de los anticuerpos y pérdida de la inmunidad protectora en corto tiempo. Esto ocurre por una desregulación del sistema inmune la cual tiene lugar tempranamente durante la historia natural de la enfermedad por VIH. Aun la supresión completa de la viremia y el restablecimiento del recuento de linfocitos T CD4+ con la TAR no resuelve las deficiencias funcionales de la inmunidad.2 En contextos con recursos limitados, la mayoría de los niños VIH positivos inician la TAR en la etapa tardía de la enfermedad, cuando los linfocitos B de memoria están alterados. En las normativas revisadas de tratamiento de la OMS se recomienda la TAR universal para todos los niños VIH positivos. Las investigaciones recientes sugieren que el inicio precoz de la TAR permite el normal desarrollo del compartimiento de linfocitos B y evita la disminución de las respuestas humorales.6 Con el incremento del número de niños en tratamiento, se requieren urgentes normativas acerca de la revacunación de los niños que reciben TAR.

El objetivo de esta revisión fue evaluar los datos publicados acerca de la inmunización de los niños VIH positivos que reciben TAR, y la elaboración de recomendaciones, especialmente para aquellos pacientes de áreas con recursos limitados. La estrategia de búsqueda empleada en esta revisión se describe en la Figura 1. Se accedió a los artículos adicionales por medio de las citas de los trabajos originales.

Vacunas a gérmenes inactivados
Vacuna contra la hepatitis B
La vacuna contra la hepatitis B ha sido extensamente estudiada en niños VIH positivos que reciben TAR. Cuatro estudios evaluaron la respuesta de anticuerpos con la TAR por sí sola y demostraron que el 55% al 87% de los niños no alcanzaban niveles protectores por al menos 4 años después de recibir la serie inicial de vacunación, a pesar de la reconstitución inmune.7-11 Los valores más elevados de linfocitos T CD4+ en el nadir se asociaron con niveles adecuados de anticuerpos.9
Dos estudios analizaron la administración repetida de la serie inicial de vacunas en niños previamente inmunizados, pero sin títulos adecuados de anticuerpos. En una cohorte tailandesa se observó que el 17%, el 82% y el 92% de los niños lograron la seroconversión después de la primera, la segunda o la última dosis, respectivamente, mientras que los niños de Tanzania experimentaron una tasa de seroconversión del 70% cinco meses después de la repetición de la serie inicial de vacunas.8,11 Los factores predictivos de la respuesta de anticuerpos difirieron. En el estudio tailandés se observó que la alta carga viral se asociaba con peores resultados, mientras que mediante el ensayo tanzano se verificó que el porcentaje de linfocitos T CD4+ en el momento de la vacunación era una variable predictiva independiente de seroconversión.

En los estudios en los que se investigó la eficacia del refuerzo de vacunación se informó una seroconversión del 46% dos meses después de un refuerzo, en Estados Unidos.9 Los niños con un nadir de linfocitos CD4+ mayor del 25% y un recuento mayor del 25% en el momento de la vacunación tuvieron la mejor respuesta, con una seroconversión del 64%. En Brasil, sólo el 33% de los niños respondieron a un refuerzo único a pesar del uso de una doble dosis de vacuna y el 66% requirió 6 refuerzos antes de la seroconversión.10

Vacuna contra la difteria, el tétanos y Bacillus pertussis (acelular)
Los estudios de inmunización con la vacuna contra la difteria, el tétanos y la tos ferina [B. pertussis acelular (DTaP)] produjeron resultados variables. En un grupo estadounidense que recibió TAR durante una mediana de 5 años, sólo el 38% tenía anticuerpos adecuados contra el tétanos al menos 5 años después de la primera serie de vacunas en la infancia.12 Por el contrario, en una cohorte de Kenia mucho más numerosa se observó que el 78% de los niños que recibieron una serie inicial de vacunas contra el tétanos dentro de los últimos 5 años tenían niveles de anticuerpos adecuados antes de la TAR; el 19% perdieron esos anticuerpos 6 meses después del comienzo de la TAR, y un refuerzo único en aquellos con niveles subóptimos de anticuerpos provocó seroconversión en el 75%.13 De la misma manera, dos estudios estadounidenses describen tasas de seroconversión de 92% y 74% después de un refuerzo único.12,14 No se observaron asociaciones entre la respuesta a la vacunación, el porcentaje de los linfocitos T CD4+ en el nadir, el porcentaje de linfocitos T CD4+ en el momento del estudio o la carga viral. La duración de los anticuerpos contra el tétanos, de todos modos, es incierta. Rosenblatt y col. demostraron que sólo el 38% de los niños inmunológicamente estables permanecían protegidos 8 meses después del refuerzo con vacuna antitetánica. Como contrapartida, Ching y col. informaron que el 85% de los niños vacunados conservaban inmunidad humoral protectora 12 meses después.12,14 Ambos estudios, sin embargo, se efectuaron con una pequeña cantidad de pacientes y se requiere mayor investigación para evaluar la extensión de la declinación de la inmunidad.

Todos los ensayos en los que se investigó la respuesta a la vacuna contra la tos ferina en niños VIH positivos se efectuaron en países industrializados con el uso de la vacuna acelular. Esto limita la aplicabilidad en los contextos con recursos limitados, en los cuales se utiliza habitualmente la vacuna contra la tos ferina con células completas. En un estudio con vacuna acelular se demostró que un refuerzo único genera una buena respuesta inicial, pero los anticuerpos decaen rápidamente dentro de los 6 a 12 meses.15 El recuento elevado de linfocitos T CD4+ y la baja carga viral al momento de la vacuna de refuerzo fueron factores predictivos de una mejor respuesta a la vacunación. No se evaluó la revacunación para la difteria en niños que reciben TAR.

Tabla 1

Vacuna contra Haemophilus influenzae tipo B
Sin una vacunación de refuerzo, la reconstitución inmune con la TAR por sí sola no mejora la inmunidad contra Haemophylus influenzae tipo B (Hib). En una cohorte de Estados Unidos, sólo el 24% de los niños tratados con TAR de más de 5 años tenían valores adecuados de anticuerpos, en comparación con el 85% de los pacientes no infectados.16 Un refuerzo único en aquellos con niveles no adecuados de anticuerpos indujo inmunidad en un 42%, mientras que dos dosis de refuerzo se asociaron con una seroprotección del 83%. Los niños tailandeses de más de 2 años que no habían recibido la serie inicial de vacunación alcanzaron una respuesta protectora del 66% con una dosis de vacuna. La seroconversión se asoció de forma inversa con la carga viral para VIH.17 De manera similar, en una cohorte griega se demostró una respuesta protectora del 89% dentro del primer mes de un refuerzo único, aunque la media geométrica de los títulos fue significativamente menor que la de los sujetos de control.18 La respuesta inmune de memoria ante un segundo refuerzo no produjo cambios significativos en la media de los títulos de anticuerpos, aunque permanecían en niveles protectores 18 meses después. Estos hallazgos sugieren que los niños VIH positivos de más de 2 años podrían beneficiarse con al menos una dosis de refuerzo de la vacuna contra Hib, aunque la duración de la respuesta requiere mayor investigación.

Vacuna conjugada antineumocócica
Los niños VIH positivos conllevan una alta proporción de enfermedad por neumococo en todo el mundo y presentan un riesgo 42 veces mayor de enfermedad neumocócica invasiva en comparación con los no infectados.19 Un esquema inicial de tres dosis de una vacuna conjugada antineumocócica (PCV) 9-valente fue eficaz en un 65% en evitar la enfermedad neumocócica invasiva por esos serotipos durante un período de 2 años en los niños VIH positivos que no recibían TAR. Sin embargo, la eficacia se redujo significativamente al 39% seis años después, con el 24% de la cohorte en tratamiento con TAR.20-21
El 92% de los niños que iniciaron tenpranamente la TAR en el momento de la inmunización inicial contra el neumococo tenían niveles adecuados de anticuerpos, de manera similar a los niños VIH positivos no tratados con TAR, alrededor de 3 a 6 semanas después de completar la serie de vacunación.22 Sin embargo, aquellos que recibían TAR tenían mejor respuesta funcional de anticuerpos medida por medio de la actividad opsonofagocítica. Se percibieron buenas respuestas inmunitarias de memoria con linfocitos T CD4+ > 25% en el momento del refuerzo de la vacunación. Costa y col. demostraron que el 95% de los niños brasileros presentaban niveles protectores de anticuerpos después de 2 dosis de refuerzo separadas por 2 meses.23 Abzug y col. observaron respuestas perdurables durante 6 meses en 76% a 96% de los niños de más de 2 años, con seroconversión después de dos series de dosis de vacuna PCV7, sucedidas de un refuerzo de vacuna contra polisacáridos neumocócicos (PPV23) 2 meses después.24 El recuento de linfocitos T CD4+ en el momento de la inmunización, la carga viral para VIH y el estrato inmunológico de los Centers for Disease Control (CDC) fueron adecuados factores predictivos de la respuesta a la vacunación, mientras que la indicación de PPV23 antes del ingreso al estudio no resultó una buena variable predictiva. Estos estudios sugieren que los niños VIH positivos que reciben TAR se benefician con una serie de al menos dos vacunaciones de refuerzo, mientras que la supresión viral y un elevado porcentaje de linfocitos T CD4+ maximizan la respuesta.

Vacuna contra la influenza
Si las prioridades en salud de los países en desarrollo permiten la vacunación contra la influenza en los grupos de alto riesgo, la OMS recomienda la vacuna contra la influenza con virus inactivados en los niños VIH positivos.25 Una dosis única de vacuna trivalente virosomal indujo niveles protectores de anticuerpos contra las tres cepas virales en 52% a 74% de los niños italianos VIH positivos que recibían TAR, mientras que en un estudio colombiano en el cual se utilizó vacuna con virus inactivos, la seroconversión fue de 44% a 69%.26-27 La supresión viral no modificó la respuesta de anticuerpos en ninguno de los ensayos. No pudieron establecerse los efectos del recuento de linfocitos T CD4+, ya que la mayor parte de los niños en ambos estudios mantenían una función inmunitaria preservada. En una cohorte italiana en la que se investigó la duración de la inmunidad, se demostró que el 75% al 79% de los niños estaban protegidos un mes después de la vacunación y que 54% a 75% aun conservaban inmunidad 6 meses después.28
Se observaron resultados contradictorios en dos estudios en los cuales se evaluó la eficacia de la vacuna. Entre los niños italianos tratados con TAR con altos niveles de anticuerpos (73% a 88%), como resultado de haber sido vacunados en la temporada anterior, todos alcanzaron un 100% de seroconversión con la vacuna virosomal dentro del primer mes.29 Sólo el 6% presentó influenza estacional, pero todos ellos se caracterizaron por una evolución benigna sin necesidad de internación. Por el contrario, en un estudio controlado y aleatorizado, en Sudáfrica, se observó que la vacuna contra la influenza con virus inactivos era sólo moderadamente inmunogénica, con una eficacia muy baja, de sólo el 7%.30 En este estudio, el 92% de los niños recibían TAR con una mediana de linfocitos T CD4+ de 33%. La vacuna con virus inactivados fue segura y no desencadenó un incremento de la carga viral para VIH. Estos ensayos demostraron que, aunque la vacuna contra la influenza puede ser inmunogénica en sujetos tratados con TAR y tiene efectos aditivos en relación con la vacunación estacional anual, se necesitan más estudios para evaluar su eficacia.

Vacuna contra el virus del papiloma humano
La seguridad y la inmunogenicidad de la vacuna tetravalente contra el virus del papiloma humano se evaluaron recientemente en un estudio controlado y aleatorizado con un grupo de 126 niñas infectadas por VIH que recibían TAR, de entre 7 y 12 años. La vacuna provocó la seroconversión para los cuatro antígenos en más del 96% de la cohorte y no se describieron efectos adversos.31
Vacuna contra la hepatitis A
Dado que la hepatitis A es una enfermedad endémica y autolimitada en muchos países en desarrollo, la vacuna no es una prioridad en contextos de bajos recursos. Se describió que resulta beneficiosa en pacientes de alto riesgo en áreas de baja endemia. En los niños estadounidenses que reciben TAR, una serie inicial de dos dosis indujo la seroconversión en el 97% de los pacientes con linfocitos T CD4+ > 20%, aunque en el 47% se trataba de niveles positivos bajos.32 La carga viral indetectable para VIH se asoció con títulos de anticuerpos más elevados. Siberry y col. informaron una respuesta de anticuerpos del 85%, también después de la administración de una serie inicial de dos dosis; el porcentaje de linfocitos T CD4+ y la supresión de la carga viral fueron sendos factores predictivos para la seropositividad contra el virus de la hepatitis A.33

Vacuna antimeningocócica
En un reciente estudio se evaluó la seguridad y la inmunogenicidad de la vacuna antimeningocócica conjugada tetravalente con polisacáridos en niños VIH positivos, de los cuales el 81% recibía TAR.34 Se observó que la vacuna era segura e inducía anticuerpos protectores en un intervalo de 52% a 73% para los cuatro diferentes serogrupos. El bajo porcentaje de linfocitos T CD4+, la carga viral elevada y un estadio avanzado de la enfermedad se asociaron con menor respuesta de anticuerpos.

Vacuna contra la encefalitis japonesa
En dos estudios tailandeses se evaluó esta vacuna en niños tratados con TAR. En aquellos que no tenían anticuerpos protectores después de las dosis iniciales de la infancia, la revacunación con dos dosis se asoció con protección en el 88% de los niños.35 Recientemente, el mismo grupo de investigadores demostró que el 94% de los pacientes pediátricos que comenzaron TAR en forma temprana antes de la serie inicial de vacunas tenían inmunidad 3 meses después.36

Tabla 2

Vacunas con organismos vivos
Sarampión, paperas y rubéola (MMR)
La inmunidad contra el sarampión se atenúa rápidamente en los niños VIH positivos que no reciben TAR.37 La reconstitución inmunitaria no modifica esta declinación, como se demostró en Kenia y Tailandia, donde sólo el 42% de los niños tenía títulos protectores después de 6 meses de recibir TAR.13,38 Además, en un estudio estadounidense se señaló que el 5% de los niños con TAR estable tenían anticuerpos basales contra el sarampión, mientras que el 40% de los integrantes de una cohorte holandesa que tenían anticuerpos antes del comienzo de la TAR perdieron esos anticuerpos específicos después de su inicio.39,40 En los ensayos sobre revacunación se demostró una seroconversión del 64% después de un refuerzo de MMR, en Estados Unidos, y una seroconversión del 78% tras un refuerzo de vacuna antisarampionosa, en Kenia.13,41 Melvin y col. informaron una seroconversión del 83% después de un mes de la revacunación, con un mantenimiento de anticuerpos contra el sarampión del 73% un año más tarde.39 Asimismo, en una cohorte de Tailandia se demostró una seroconversión del 90% un mes después de una dosis única de MMR y la protección se mantuvo en niveles razonablemente elevados del 85% a los tres años de la vacunación.42,43 El nadir y el recuento de los linfocitos T CD4+ al momento de la inmunización, así como la carga viral y la duración de la TAR, no modificaron significativamente la respuesta a la reinmunización.13,42 Se destaca que los niños que fueron revacunados sólo una vez alcanzaron niveles de linfocitos T CD4+ > 15%, de acuerdo con las normativas de la OMS. En un estudio se evaluaron los niveles de anticuerpos contra el sarampión a largo plazo en 15 niños que iniciaron precozmente la TAR antes de la vacunación inicial. Sólo el 25% de los niños con un estadio B o C de la clasificación de los CDC tenían niveles protectores de anticuerpos a los 2 años de edad, en comparación con el 90% de aquellos con un estadio N o A.44
El uso de la vacuna MMR en lugar de la antisarampionosa aislada brinda protección adicional contra las paperas y la rubéola en los niños VIH positivos. La inmunización contra la rubéola indujo excelente inmunidad en una cohorte brasilera que inició la TAR a una mediana de edad de 3.8 meses.45 En los niños con una inmunidad de la categoría 1 de los CDC se demostró una seroconversión del 100%, mientras que en aquellos con una categoría 2 o 3 de los CDC se observó una seroconversión del 62%. En los estudios tailandeses se mostraron resultados similares, con una seroconversión del 100% en el primer mes, del 94% a los 6 meses y del 79% a los 3 años.42,43 Se efectuó un menor número de ensayos en relación con las paperas. En los estudios de Tailandia se informó una respuesta de anticuerpos contra las paperas del 78% con el refuerzo de vacunación en niños tratados con TAR, que se redujo al 61% después de 3 años.42,43

Vacuna antipoliomielítica
En la mayoría de los países en desarrollo, la vacuna antipoliomielítica oral con virus vivos (VAPO) se utiliza aún rutinariamente para la inmunización de los niños VIH positivos. No se dispone de investigaciones acerca de la seguridad e inmunogenicidad de la revacunación de los niños tratados con TAR. Se informó la aparición de poliomielitis paralítica asociada con la vacunación después de la administración de VAPO en 2 niños VIH positivos, pero ninguno de ellos recibía TAR al momento de la vacunación.47,48
Vacuna contra la varicela
En los estudios en los que se evaluó la vacuna contra la varicela se demostró una respuesta moderada de anticuerpos en niños con TAR estable. Levin y col. demostraron una seroconversión del 60% después de dos dosis de vacuna en niños con linfocitos T CD4+ > 25% y subsecuentemente observaron que aquellos con linfocitos T CD4+ > 15% tenían resultados comparables (59% a 72%).49,50 Como consecuencia, el Advisory Committee on Inmunization Practices recomendó la utilización de la vacuna sólo en los niños con linfocitos T CD4+ > 15%.51 También en un estudio holandés se señaló una respuesta de anticuerpos del 60% después de un esquema de vacunación con dos dosis, mientras que en una cohorte estadounidense se demostró una seroconversión del 67% tras una dosis de vacuna.52,53 Después de un año, sólo el 33% conservaba anticuerpos adecuados, si bien el 90% presentaba una respuesta positiva de proliferación de linfocitos T.53 El único evento adverso informado en un niño VIH positivo sin TAR fue un caso de neumonitis varicelosa después de la inmunización.54 En un estudio de cohortes en el que se evaluó la eficacia de la vacuna, se observó que una dosis de vacunación en niños que recibían TAR se asoció con una eficacia del 82% para evitar la varicela y del 100% para evitar el herpes zóster por un período de 4 años.55 El comienzo de la TRA por sí solo no modificó la tasa de episodios de herpes zóster en los niños no vacunados, pero el índice de infecciones se redujo en un 63% después de la vacunación. Esto sugiere que la vacuna contra la varicela es una incorporación útil al calendario de vacunación en los niños VIH positivos con linfocitos T CD4+ > 15% después de la reconstitución inmune.

Vacuna contra el rotavirus
A partir de 2009, la OMS recomendó la vacuna contra el rotavirus para todos los lactantes.56 Se dispone de escasos datos en relación con la respuesta a esta vacuna en niños VIH positivos. En la información preliminar sobre seguridad de un estudio aleatorizado de fase II que incluyó niños infectados por VIH no se encontraron efectos adversos significativos.57 Se requieren ensayos con mayor cantidad de participantes con niños VIH positivos para determinar la seguridad y eficacia de esta vacuna.

Vacuna contra la fiebre amarilla
En la actualidad no se recomienda el uso de la vacuna con virus vivos atenuados contra la fiebre amarilla en sujetos VIH positivos, dado el riesgo de encefalitis posvacunación.1 En un estudio con adultos con un 40% de individuos que recibían TAR con un recuento de linfocitos T CD4+ > 200 células/mm3 se demostró una seroconversión del 83% después de la vacunación, sin efectos adversos graves.58 No se dispone en la actualidad de datos acerca de la seguridad y la inmunogenicidad de la vacuna en niños tratados con TAR.

Vacuna con el bacilo de Calmette-Guérin
La OMS recomendó en 2007 que la infección por VIH es una contraindicación para recibir la vacuna con el bacilo de Calmette-Guérin (BCG). Los niños VIH positivos inmunizados con BCG al nacer tienen un mayor riesgo de síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI-BCG) al iniciar la TAR.60-63 Sin embargo, el comienzo temprano de la TAR se asoció con una reducción de 3 veces en el riesgo de SIRI-BCG (del 15.7% al 5.2%) en comparación con el comienzo tardío de la TAR.64

Discusión
La inmunización contra las enfermedades prevenibles frecuentes en la niñez es crítica en los niños VIH positivos. En la mayoría de los estudios se demostró de manera sistemática que el inicio de la TAR no es suficiente para reestablecer la integridad de la respuesta humoral en ausencia de revacunación. Se emplearon diferentes estrategias para investigar si se requiere sólo refuerzos o bien la repetición de la serie inicial para optimizar la inmunidad. En relación con la vacuna contra la hepatitis B, parece beneficioso repetir la inmunización inicial, mientras que una o dos dosis de refuerzo de las vacunas antitetánica, tos ferina acelular, MMR, antineumocócica y contra Hib brindan niveles razonables de anticuerpos. También se investigó la duración de la protección otorgada por la reinmunización para evaluar la declinación de la inmunidad en niños que reciben TAR. Las vacunas contra el tétanos, difteria, Hib y neumococo parece brindar protección por 6 a 18 meses, mientras que las vacunas con agentes vivos (MMR y contra la varicela) se relacionan con una duración más prolongada de la protección (3 a 4 años). Se desconoce el motivo de este hallazgo, pero las vacunas con virus vivos sólo se administraron a niños con linfocitos T CD4+ > 15%. Se destaca que la mayoría de los estudios incluidos en esta revisión se centraron en la inmunogenicidad de las vacunas. En pocos ensayos se evaluó la eficacia clínica posterior a la revacunación. Asimismo, en 15 de los 36 estudios sólo se revacunaron los niños con niveles subóptimos de anticuerpos.

Otra inquietud en contextos con limitaciones en los recursos es el modo de implementar la revacunación en los programas de TAR a gran escala. En el mundo desarrollado, la reinmunización se lleva a cabo habitualmente en niños con niveles subóptimos de anticuerpos. En los países en desarrollo, la determinación de anticuerpos es costosa y poco práctica. Por lo tanto, debería considerarse de forma acentuada la revacunación de rutina. Se requiere mayor investigación para estimar el momento óptimo para la reinmunización, porque los efectos del porcentaje de linfocitos T CD4+, la carga viral para VIH y el estadio clínico de la infección sobre la respuesta a la vacuna no son siempre confiables, aun entre estudios con las mismas vacunas.

Sobre la base de la bibliografía actual, es difícil formular recomendaciones claras para la revacunación de los niños que reciben TAR en áreas con recursos limitados. En las futuras investigaciones deben considerarse dos campos importantes. En primer lugar, se requieren más estudios de los efectos del inicio temprano de la TAR sobre la perdurabilidad de la respuesta humoral posterior a la administración de la serie inicial de vacunas. En los pocos ensayos en los que se evaluó el efecto de la TAR temprana se demostró que, a corto plazo, estos niños responden a la vacunación tan bien como aquellos que no están infectados, debido a que la función de los linfocitos B está preservada.6 Se desconoce para estos niños tanto la necesidad de refuerzos como el momento adecuado para aplicar esas dosis. En segundo lugar, no se conoce la eficacia o efectividad de la revacunación de niños de mayor edad en quienes la TAR se inició en forma tardía. En consecuencia, debería optimizarse la durabilidad de la protección posterior a la revacunación, así como el momento y la frecuencia de las dosis subsiguientes de refuerzo.

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