DERMATITE ALÉRGICA DE CONTATO A MEDICAMENTOS DE USO TÓPICO

Artículo completo
Introdução

A dermatite de contato aos medicamentos tópicos pode ser iatrogênica ou induzida pelo paciente em decorrência de automedicação. Eventualmente, tem caráter ocupacional, entre os profissionais da saúde ou da indústria farmacêutica que manipulam os medicamentos.¹
Clinicamente o eczema é o tipo clínico mais freqüente de reação a drogas de uso tópico. A dermatite alérgica de contato (DAC) resulta da sensibilização a uma substância indutora de reação de hipersensibilidade mediada por células. Os alérgenos, presentes na medicação de uso tópico, podem incluir tanto o princípio ativo quanto outros ingredientes (conservantes, acidulantes, emulsificantes).^1,2
A DAC resultante de medicamentos, muitas vezes, apresenta dificuldade no diagnóstico etiológico devido ao uso de diferentes agentes tópicos pelo mesmo paciente. A incidência dessa dermatose varia de acordo com a área geográfica, pois depende de hábitos de prescrição, além de variações no decorrer dos anos.
Alérgenos comuns há 20 ou 30 anos, como as sulfonamidas, penicilina e anti-histamínicos de uso tópico, foram substituídos por outras drogas, como os antiinflamatórios não esteroidais (AINE) e os corticosteróides, que se tornaram novos alérgenos. Alguns medicamentos tópicos também podem induzir a dermatite de contato fotoalérgica, que se expressa da mesma forma eczema agudo ou subagudo, principalmente, em áreas expostas.
Os objetivos deste trabalho foram: avaliar a freqüência de sensibilização aos medicamentos de uso tópico em um serviço universitário; estudar as características da população afetada e identificar os principais sensibilizantes relacionados a eles.

Métodos
Foram selecionados os pacientes que realizaram teste de contato entre janeiro de 2004 e dezembro de 2010, no Setor de Alergia da Clínica de Dermatologia da Santa Casa de São Paulo, com suspeita de dermatite alérgica de contato. Retrospectivamente, foram escolhidos os que apresentaram testes positivos e relevantes a medicamentos de uso tópico.
Os pacientes foram testados com a Bateria Padrão Brasileira composta por 30 substâncias (FDA- Allergenic; Rio de Janeiro; Brasil). Outras substâncias que não faziam parte dessa bateria foram manipuladas de acordo com dados da literatura.³ Em todos os casos, usaram-se contensores do tipo FINN Chambers (Epitest Ltd Oy, Tuusula, Finland) on Scanpor tape (Norgesplaster A/S, Vennesla, Norway) e as leituras foram realizadas em 48 e 96 horas, de acordo com os critérios do International Contact Dermatitis Research Group (1981). Os dados foram coletados com base em um protocolo utilizado na Clínica de Dermatologia para avaliação de testes de contato e, também, foram consultados os prontuários médicos. Estes dados foram inseridos em uma planilha de Excel^R(Microsoft^R) e, em seguida, quantificados e feitas as análises descritivas dos resultados.

Resultados

No período de janeiro de 2004 a dezembro de 2010, 889 pacientes foram submetidos a testes de contato. Destes, 98 (11%) tiveram testes positivos e relevantes para medicamentos tópicos e/ou seus componentes, dos quais 60 (61%) eram mulheres e 38 (39%) homens. As idades variaram entre três e 76 anos. A faixa etária mais prevalente foi entre 40 e 60 anos.
Em nove pacientes (9%), a dermatose havia se iniciado há menos de dois meses e em 89 (91%) apresentava um período longo de evolução, variando de três a 216 meses. Quanto à localização, houve acometimento dos membros superiores em 44 pacientes (34%), dos inferiores em 40 (30%), do segmento cefálico em 36 (27%) e tronco em 12 (9%). Alguns pacientes tiveram mais de uma região acometida. (Tabela 1)

Entre os testes positivos, 79 (57%) corresponderam aos princípios ativos e 60 (43%) a outros componentes das fórmulas, sendo que alguns pacientes apresentaram mais de um teste positivo.
Em relação aos princípios ativos, a neomicina teve 38 testes positivos (28%), a prometazina, 20 (15%), a nitrofurazona, sete (5%), a benzocaína, cinco (4%), a quinolina, quatro (3%), o miconazol, dois (1.0%) e a sulfadiazina de prata, o cloranfenicol e o peróxido de benzoíla, um teste cada (0.5%).
Outros componentes positivos foram: parabenos (12/9%), etilenodiamina (11/8.0%), quaternium 15 e lanolina (9 cada/7.0%), colofônio (4/3.0%), irgasan (4/3.0%), perfume mix, bálsamo do Peru, timerosal, propilenoglicol e formaldeído (2 cada/1.0%) e Kathon CG (1/0.5%). (Tabela 2)

Discussão
Vários medicamentos de uso tópico são de uso comum entre a população, podendo desencadear reações indesejadas. Um fato conhecido é a predisposição dos pacientes portadores de dermatoses crônicas, como psoríase, dermatite atópica, dermatite de estase e dermatite eczematosa das mãos, à dermatite alérgica de contato aos medicamentos de uso tópico, devido ao uso freqüente de múltiplas medicações por longos períodos.
Entre os casos estudados, observou-se uma freqüência de 11% de DAC aos medicamentos tópicos entre os pacientes testados, dado semelhante aos outros da literatura, 13.5 % na Itália a 40%, na Suécia.¹ Houve freqüência maior entre mulheres (60/61%) do que entre os homens (38/39%), dado similar a outros da literatura para dermatite de contato em geral. A faixa etária mais prevalente foi entre 40 e 60 anos. Nesse período da vida, há aumento no número de casos de dermatite alérgica de contato de modo geral, devido à maior exposição aos alérgenos. Além disso, aumenta a freqüência tanto das dermatites quanto das úlceras de estase e dos eczemas crônicos e, portanto, cresce a exposição aos agentes tópicos.
Interessante notar o tempo de evolução da dermatose até a realização do diagnóstico definitivo, onde apenas nove (9.0%/98) apresentavam a dermatose em fase aguda, isto é, há menos de dois meses. Isto pode demonstrar a dificuldade diagnóstica e a pouca difusão dos testes de contato em nosso meio.
A maioria dos casos acometeu membros superiores e inferiores, refletindo a localização mais comum das dermatites de contato, mãos e pernas, pela presença inicial de irritação primária ou estase nessas localizações, favorecendo o uso de múltiplos tópicos.⁴
A dermatite alérgica de contato aos princípios ativos correspondeu a 57% dos casos, sendo a neomicina o alérgeno mais comum (28%), fato concordante com a literatura, sobretudo nos casos relacionados à dermatite de estase.⁵ Os dados aqui apresentados estão acima dos relatos da literatura, que variam entre um e 16%, em diferentes grupos estudados.⁶ Esta droga é comumente encontrada em associação aos corticosteróides em cremes, pomadas e gotas otológicas de uso comum entre a população e também entre médicos não especialistas em dermatologia, fato que pode justificar a elevada freqüência de sensibilização neste grupo.
A prometazina aparece como segundo agente sensibilizante, na população estudada em 15 % dos casos. Trata-se de um anti-histamínico do grupo das fenotiazinas utilizado pelas vias oral, intramuscular e tópica. A última apresentação é de uso difundido em nosso meio e em alguns países da Europa, sendo capaz de desencadear DAC, além de reações fotoalérgicas e fototóxicas.
A nitrofurazona, responsável por 5% dos casos, é um derivado dos nitrofuranos com atividade bactericida, incluindo Staphylococcus aureus, Streptococcus spp., Escherichia coli, Clostridium perfringens, Aerobacter aerogenes e Proteus spp., utilizada em curativos de queimaduras e muitas vezes nas ulceras de perna. Trata-se de um forte sensibilizante, capaz de causar casos graves de dermatite de contato. Em decorrência deste fato, seu uso tem diminuído para uso humano, mas pode ser causadora de dermatite de contato ocupacional entre veterinários, pois é encontrada como aditivo para alimentos de animais.⁶
A benzocaína representou 4% dos testes positivos e relevantes. Trata-se do p-aminobenzoato de etilo, um éster etílico do ácido p-aminobenzoico (PABA). Utilizado como anestésico local atenua as dores por bloquear a condução de impulsos nervosos e diminuir a permeabilidade da membrana neuronal ao iodeto de sódio. Também pode ser encontrado em códons, sendo descrito como causa de DAC no genital masculino.⁷ Estudo multicêntrico do Grupo Norte Americano de Dermatite de Contato (NACDG) mostra a benzocaína como o principal alérgeno entre os anestésicos de uso tópico, com freqüência de 50 % entre 344 pacientes testados num período de quatro anos.⁸
A quinolina foi responsável por 3% dos testes positivos. Esse antimicrobiano é tópico é utilizado associado a corticosteróides e a outros antibacterianos e antifúngicos. Outros estudos mostraram freqüências variáveis de sensibilização a esse produto quando estudaram pacientes com sensibilização os antibióticos de uso tópico (0.7% na Inglaterra e 2.4% em Singapura).
Os dados aqui apresentados mostram freqüência de sensibilização um pouco maior, provavelmente, pelo uso mais difundido da medicação em nosso meio e também pela metodologia diferente empregada nos dois estudos.^9,10
Entre os pacientes analisados, observou-se um caso de DAC pela sulfadiazina de prata, em portador de ulcera de estase do membro inferior, que evoluiu com fotossensibilidade. A sulfadiazina de prata é um agente antibacteriano tópico usado nas úlceras dos membros inferiores e em queimaduras químicas; sua propriedade antibacteriana se deve ao efeito combinado da prata e da sulfadiazina.¹¹ Trata-se de um sensibilizante pouco comum em nosso meio.
Um dos casos observados apresentou sensibilização ao cloranfenicol, antibiótico utilizado topicamente em colírios e em alguns cremes para ferimentos, quando costuma estar associado à colagenase. O caso observado foi submetido ao teste com a medicação como é vendida e com o cloranfenicol puro a 5% em vaselina sólida, com positividade a ambos. Casos de sensibilidade a esse agente são pouco comuns na Europa devido ao pouco uso. Em nosso meio, a freqüência de sensibilização a esse agente e desconhecida.¹²
O miconazol foi responsável por um caso de DAC. Trata-se de um antifúngico imidazólico inibidor do ergosterol, componente da membrana celular dos fungos. Embora esta medicação seja de uso corrente em nosso meio, sugere-se que a droga tenha baixa capacidade de sensibilização em relação à freqüência de uso.¹³
O peróxido de benzoila foi o agente sensibilizante em um caso, onde foi utilizado para tratamento de acne induzida pelo uso de corticosteróide sistêmico. A paciente referia uso prévio da mesma medicação com reação adversa interpretada com irritante. Trata-se de uma substancia com propriedades irritantes reconhecidas, mas casos de DAC são descritos entre técnicos em odontologia e portadores de úlceras venosas crônicas. Nesses casos a substancia é utilizada em altas concentrações (20%) aumentando o potencial sensibilizante. Entre portadores de acne a droga é utilizada a 5 % e raramente a 10 %, sendo pouco freqüente o desenvolvimento de DAC como o ocorrido.^14,15
Outros agentes das formulações também foram positivos, como etilenodiamina (emulsificante), quaternium 15, parabenos e formaldeído (conservantes), perfume mix, bálsamo do peru e colofônio (fragrâncias) e lanolina (veículo). Estes são causadores freqüentes de DAC, pois estão presentes em diversos produtos, devendo ser considerados na interpretação dos resultados dos testes de contato.^16,17Pouco se conhece sobre a presença de excipientes nos medicamentos tópicos em nosso meio. Maiores informações da indústria seriam necessárias para melhorar o conhecimento sobre a sensibilização desses agentes.
Um fato interessante a ser destacado foi a presença previa de eczemas de contato por outros agentes etiológicos, como esmalte de unhas, cimento e borracha, cujo diagnostico não foi realizado inicialmente, o que levou ao uso de medicamentos tópicos de maneira inadvertida causando a sensibilização secundaria. Outras dermatoses, como psoríase, líquen simples crônico, eczema numular e dermatite atópica, também serviram de base para a DAC pelos medicamentos tópicos.

Conclusões

Observou-se, entre os pacientes estudados, que a dermatite alérgica de contato aos medicamentos tópicos ocorreu em 11% dos casos, com discreta preferência pelo sexo feminino e maior número de casos entre pacientes brancos. A neomicina foi o sensibilizante mais freqüente, em 28 % dos casos. Esse fato deve alertar os médicos, especialistas ou não, no momento da prescrição, principalmente, para os portadores de dermatoses crônicas, os mais propensos a desenvolver dermatites alérgicas de contato a medicamentos de uso tópico. Recente resolução da Agencia Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) proibindo a venda de antibióticos, inclusive tópicos, sem receita médica deve mudar este cenário em médio prazo.¹⁸

Bibliografía del artículo
1. Brandão FM, Goossens A, Tosti A. topical drugs. In: Frosch PJ, Menne T, Lepoittevin JP. Contact Dermatitis. Speyer: Springer; 2006. P 623 – 52
2. Pádua C A M, Schnuch A, Nink K, Pfahlberg A, Uter W. Allergic contact dermatitis to topical drugs – epidemiological risk assessment. Pharmacoepidemiology and drug safety March 2008; 17: 813 – 821
3. De Groot AC. Patch testing: test concentration and vehicules for 4350 chemicals. 3rd Edition. Acdegroot publishing; Wapsuveen, The Nederlands. 2008.
4.Barbaud A. Contact Dermatitis to topical drugs. G Ital Dermatol Venereol 2009 144: 527 – 36
5. Saap L, Fahim S, Arsenault E, Pratt M, Pierscianowski T, Falanga V. Contact Sensitivity in patients with leg ulcerations. Arch Dermatol. 2004; 140:124-6
6. Gehrig KA, Warshaw EM. Allergic contact dermatitis to topical antibiotics: Epidemiology, responsible allergens, and management. J Am Acad Dermatol 2008;58:1-21
7. Muratore,L et al Contact allergy to benzocaine in a condom Contact Dermatitis 2008: 59: 173–174
8. Warshaw, E at al. Patch-Test reactions to Topical Anesthetics: Retrospective Analysis of Cross-Sectional data, 2001 to 2004 Dermatitis. 2008 Mar-Apr;19(2):81-5.)
9. Dastychová E, Necas M, Vasku V, Contact hypersensitivity to selected excipients of dermatological topical preparations and cosmetics in patients with chronic eczema. Acta Dermatoven APA Vol17, 2008, N2.
10. Nardelli A, D’Hooghe E, Drieghe, Dooms M, Goossens A. Allergic contact dermatitis from fragrance components in specific topical pharmaceutical products in Belgium. Contact Dermtitis 2009; 60: 303 – 313.
11. Goh CL. Contact sensitivity to topical antimicrobials (I). Epidemiology in Singapore. Contact Dermatitis. 1989;21:46-8
12. Morris SD et al , Comparative frequency of patch test reactions to topical Antibiotics, British Journal of Dermatology 2002; 146: 1047–1051.
13. Fisher NM, Marsh E, Lazova R. Scar-localized secondary to silver sulfadiazine cream. J Am Acad Dermatol. 2003;49:730-2
14. Vincenzi C, Morelli R, Bardazzi F, Guerra L. Contact dermatitis from chloranphenicol in a leg ulcer cream. Contact Dermatitis.1991;25:64-5
15. Dooms-Goossens et al. Contact allergy to imidazoles used as antimycotic agents Contact dermatitis, 1995,33, 73-7
16. Balato N et al. Acne and allergic contact dermatitis. Contact Dermatitis 1996:34:68
))
17. Ockenfels et al. Patch test with benzoyl peroxide: reaction and interpretation of positive patch tes reactiions . Contact Dermatitis 2009: 61: 209–216
18. Brasil. Agencia Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Resolução da Diretoria Colegiada, de 26 de outubro de 2010 (RDC 44/2010). Disponível em http:// www.anvisa.gov.br