TRATAMENTO DO TRANSTORNO DEPRESSIVO MAIOR DO DIABETES

Artículo completo
Introdução

Diabetes e depressão são doenças crônicas, debilitantes, que afetam sobremaneira a qualidade de vida. Estima-se que no ano de 2030, depressão unipolar será a principal causa de morbidade no mundo e diabetes estará entre as 10 primeiras.¹ Os custos relativos à saúde em pacientes diabéticos com comorbidades psiquiátricas, em particular a depressão também aumentam significativamente, pelas taxas de hospitalização mais elevadas, freqüência e custos de consultas ambulatoriais, visitas ao pronto-socorro, custos com medicação e custos totais, com um efeito de tamanho pequeno a moderado.²A relação entre diabetes e depressão é complexa e tanto o diabetes aumenta o risco para depressão como a depressão aumenta o risco para o diabetes.³ Em metanálise de 2008, o risco relativo para depressão em pacientes com diabetes tipo 2 foi de 1.15 (95% IC 1.02-1.30) e, de diabetes tipo 2 em pacientes com depressão foi de 1.60 (95% IC 1.37-1.88).⁴

Apesar da importância da associação entre essas comorbidades, há um subdiagnóstico de depressão entre os pacientes diabéticos. Isso pode trazer implicações para o controle do diabetes, uma vez que a depressão pode piorar o controle glicêmico, prejudicar o auto-cuidado relativo ao diabetes, aumentar o risco de complicações secundárias ao diabetes e aumentar a mortalidade.⁵
De acordo com o acima exposto, esforços devem ser feitos para a detecção, tratamento precoce e correto da depressão em pacientes com diabetes. A atual revisão foi baseada em revisão prévia onde havíamos aprofundado mais em aspectos clínicos da associação entre diabetes e depressão.⁶ Agora procuramos aprofundar mais em aspectos relativos à eficácia dos tratamentos para a depressão bem como o impacto desses tratamentos na evolução do diabetes.

Prevalência

A prevalência da depressão pode variar em função da metodologia utilizada. Por exemplo, entrevistas estruturadas com critérios restritivos de diagnostico tendem a revelar taxas menores do que escalas de auto avaliação e utilização de critérios clínicos como depressão significativa ou depressão clinica.

Em pacientes com diabetes, a inclusão de pacientes com diabetes tipo 1 e/ou tipo 2, a gravidade do diabetes, o tempo de historia do diabetes bem como o controle clinico do diabetes também podem interferir nas taxas de depressão.⁷ Na meta-análise de Anderson e cols. prevalência de depressão foi 30%, nos estudos sem grupo controle e 21% nos estudos que incluíram um grupo controle sem diabetes, indicando que a inclusão de um grupo controle também pode implicar em diferente metodologia e consequentemente diferentes resultados. Assim como na população geral essa meta-análise também revelou uma maior prevalência de depressão em mulheres do que em homens com diabetes respectivamente 28% e 18%. Não houve diferença na prevalência de depressão entre o diabetes tipo 1 e tipo 2.⁸ Entretanto, em estudo recente com 772 pacientes diabéticos tipo 1 e tipo 2, de acordo com o CIDI, depressão foi diagnosticada em 8% dos pacientes com diabéticos tipo 1 e, em 2% daqueles com diabetes tipo 2.⁹

Diagnóstico da depressão no diabetes

O diagnostico da depressão em pacientes com diabetes é dificultado pela semelhança entre sintomas somáticos da depressão e sintomas do diabetes como alteração do peso e do apetite, hipersonia, diminuição da libido e retardo psicomotor. Em situações de dúvida o médico pode ativamente investigar outros sintomas depressivos que não esses possivelmente decorrentes do diabetes.¹⁰

Depressão aumentando o risco de diabetes

A depressão pode aumentar o risco de incidência do diabetes independente de outros fatores de risco.¹¹ Estima-se que pacientes com depressão possam apresentar até o dobro de risco de desenvolverem diabetes em um período de 8 a 13 anos.^12-13 Alem disso, a presença de comorbidade com a ansiedade parece ser relevante para a depressão aumentar o risco de ocorrência do diabetes.^14-15 O risco aumenta em função da gravidade da depressão, um estudo relatou que para cada aumento de 5 pontos na escala de CES-D o risco para a ocorrência de diabetes tipo 2 aumentava em 10%.¹⁶ Entretanto nem todos os estudos confirmam um maior risco de diabetes para indivíduos com depressão.¹⁷ Uma outra linha de investigação tem associado a ocorrência do diabetes em pacientes com depressão devido ao tratamento antidepressivo e não a depressão em si.¹⁸ Nesta situação, o risco de diabetes ocorreria por um aumento de peso ou um efeito do antidepressivo sobre os níveis glicêmicos.

Depressão comprometendo aqueles com diabetes já instalado

Para quem já tem diabetes instalado, a depressão compromete a qualidade de vida e,¹⁹ intensifica o quadro clinico do diabetes,²⁰ diminuindo o auto-cuidado e,²¹ prejudicando o controle da glicemia.²² A presença de depressão em pacientes com diabetes ainda foi associada a aumento nas taxas de mortalidade.²³

Mecanismos fisiopatológicos da associação entre diabetes e depressão

O diabetes pode diretamente comprometer o sistema nervoso central. Foram descritos menor volume de substância cinzenta em região frontal e do cíngulo anterior em pacientes com diabetes comparados com controles normais.²⁴ Entretanto mais estudos são necessários para se estabelecer uma relação causal entre alterações centrais do diabetes e depressão. No sentido oposto, a depressão pode comprometer o diabetes via aumento de catecolaminas que poderia acarretar a um aumento da glicemia por uma diminuição de síntese de insulina ou aumento de resistência periférica à ação da insulina.²⁵

Tratamento

Os guidelines baseados em evidências disponíveis têm aplicabilidade limitada no que se refere a pacientes com diabetes e depressão.²⁶ Sendo assim, o tratamento da depressão em pacientes com diabetes deve ser baseado nas diretrizes de tratamento para a depressão sem comorbidades clínicas, mas é necessário que se leve em consideração as peculiaridades do diabetes.
Os tratamentos mais estabelecidos para a depressão são a psicoterapia, farmacoterapia e uma intervenção integrada de ambos. A metanálise de Feltz-Cornelis e cols.⁵ comparou as três intervenções em relação aos desfechos de melhora da depressão e da glicemia. Foram selecionados 14 ensaios clínicos randomizados, somando 1 724 pacientes. O tratamento foi eficaz tanto em reduzir sintomas depressivos (effect size: 0.512; 95% IC -0.633 a -0.390) como a glicemia, embora o efeito sobre essa fosse menor (effect size: -0.274; 95% IC -0.402 a -0.147). O efeito combinado de todas as intervenções no impacto clínico mostrou um evidente benefício, com effect size moderado de -0.370 (95% IC -0.470 a -0.271). Uma análise randomizada dos efeitos mostrou um effect size de -0.292 (95% IC -0.429 a -0.155) para a estimativa agrupada das intervenções integradas, de -0.467 (95% IC -0.665 a -0.270) para o tratamento farmacológico, e de -0.581 (95% IC -0.770 a -0.391) para a psicoterapia. A intervenção psicoterápica freqüentemente incluía educação em auto-cuidado para o diabetes. Deve-se considerar que os 3 estudos que avaliaram a intervenção integrada foram baseados na população geral e houve poucas exclusões, traduzindo um padrão mais próximo do que se observa na prática clínica. Além disso, esses estudos eram de melhor qualidade e com população representativa.

Psicoterapia
Cognitiva e congnitiva-comportamental

Assim como para a depressão primária, a terapia cognitiva e a cognitiva-comportamental (TCC) são eficazes para a depressão associada ao diabetes.^27-28 A TCC é eficaz tanto para a remissão como para a manutenção da remissão. De acordo com o estudo de Lustman e cols., a taxa de remissão da depressão em pacientes com diabetes tipo 2 foi 85% e 27.3% e, a manutenção da remissão em seis meses foi de 70% e 33% nos que não receberam tratamento específico para a depressão.²⁹ A presença de complicações do diabetes e de baixa aderência ao controle da glicemia foram preditores de pior resposta à TCC.³⁰Snoek e cols. avaliaram a eficácia de TCC em grupo comparada com treinamento de conscientização para glicemia (blood glucose awareness training). O objetivo primário foi avaliar a eficácia em reduzir os níveis de hemoglobina glicosilada e os secundários, auto-cuidado, estresse relacionado ao diabetes, auto-eficácia relacionada ao diabetes e sintomas depressivos. Melhora da depressão ocorreu em ambos os grupos, porém nenhuma das estratégias alterou a glicemia nos seguimentos de 6 e 12 meses. Entretanto, no seguimento após 1 ano, a TCC foi eficaz em reduzir níveis da hemoglobina glicosilada em pacientes com escores de depressão elevados na avaliação inicial.³¹
Em um ensaio clínico randomizado com 344 participantes, melhor controle de hemoglobina glicosilada foi obtido em pacientes diabéticos submetidos à TCC associada à terapia de reforço motivacional (motivational enhancement therapy), quando comparados a pacientes submetidos à última técnica isoladamente. A redução da hemoglobina glicosilada foi de -0.46% (95% IC -0.81% a -0.11%) para a técnica combinada versus -0.19% (95% IC -0.53% a 0.16%) para a terapia de reforço motivacional.³²
Um estudo de TCC via Internet foi desenvolvido por Bastelaar e cols., incluindo oito aulas, material auditivo e escrito, além de vídeos com pacientes diabéticos falando sobre suas experiências com o curso. Psicólogos deram feedback para tarefas que incluíam a utilização de técnicas de TCC a serem realizadas em casa. Um grupo em lista de espera foi utilizado como controle. Houve melhora dos sintomas depressivos e do estresse relativo ao diabetes no grupo intervenção, mas não se observou melhora do controle glicêmico.³³
A revisão sistemática de Wang e cols.³⁴ avaliou a eficácia de tratamentos não-farmacológicos (TCC ou técnicas de resolução de problemas – problem-solving therapy) na depressão e glicemia em pacientes com diabetes tipo 2. Houve melhora da depressão, com effect size variando entre 0.23 e 0.40 e com chances de melhora entre 1.62 e 3.79 no segmento de 6 meses. A melhora sustentou-se após 1 ano (odds ratio: 1.47; 95% IC: 0.90 a 2.31). No entanto, a melhora da depressão não se correlacionou com melhora da glicemia. Alguns aspectos dessa revisão devem ser considerados. Apenas três estudos puderam ser incluídos, a inclusão de 2 estudos de intervenção integrada nos quais os pacientes podiam escolher entre psicoterapia, farmacoterapia ou ambos, bem como o níveis baixos de hemoglobina glicosilada no baseline.

Psicoterapia de suporte

Há poucos trabalhos avaliando terapia de suporte em pacientes diabéticos. Em dois pequenos estudos houve melhora dos sintomas depressivos com essa técnica. Um deles avaliou os níveis de hemoglobina glicosilada pré e pós-tratamento, mas não observou diferença significativa.^35,36

Os estudos até aqui são promissores em relação à eficácia de intervenções psicoterápicas para o tratamento da depressão em pacientes com diabetes. O controle do diabetes, entretanto parece não depender apenas da melhora da depressão. Há ainda a necessidade de realização de estudos com outros tipos de psicoterapia incluindo terapia com enfoque psicodinâmico e intervenções em grupos.

Intervenções colaborativas

Intervenções colaborativas têm sido realizadas com sucesso para pacientes em atenção primária. O Improving Mood-Promoting Access to Collaborative Treatment (IMPACT), e o Pathways Study Investigaram a eficácia do tratamento colaborativo especificamente em pacientes com diabtes. No caso do IMPACT o enfoque em relação à depressão e diabetes foi feito em uma sub-amostra de 417 (23.1%) pacientes com diabetes melittus e depressão provenientes de 18 centros clínicos diferentes com mais de 1 800 pacientes com depressão.³⁷ A intervenção foi constituída por terapia baseada na resolução de problemas (problem solving therapy), programa educativo e orientação para os clínicos utilizarem antidepressivos e o controle foi o tratamento usual (usual care). A intervenção foi realizada pelo médico de atenção primária orientada por um gestor de tratamento. Os pacientes foram avaliados para depressão, prejuízos funcionais e capacidade de cuidar do diabetes em 3, 6 e 12 meses através de avaliações cegas independentes. O acompanhamento da glicemia foi feito através de níveis sangüíneos de hemoglobina glicosilada. Após 12 meses, os pacientes que receberam a intervenção, apresentaram menor intensidade da sintomatologia depressiva, melhor funcionamento global e maior freqüência de atividades físicas semanais. Apesar das melhoras obtidas, a glicemia não foi afetada pela abordagem terapêutica.³⁷ O Pathways, realizado por Katon e cols., foi randomizado e controlado e incluiu 329 pacientes com diabetes e comorbidade com depressão e distimia. Os participantes foram divididos em dois grupos, o grupo controle que recebeu os cuidados usuais e o grupo intervenção que recebeu terapia de resolução de problemas ou antidepressivos. A terapia de resolução de problemas foi feita por enfermeiros treinados sob supervisão de psiquiatra, psicólogo e médico de família, o tratamento com antidepressivos foi reavaliado no decorrer do estudo e alterado conforme necessidade. No grupo intervenção houve uma maior adequação da dosagem dos antidepressivos, menor gravidade da depressão, melhor funcionamento global e maior satisfação com o tratamento durante todo estudo. No entanto não houve diferença nos níveis de hemoglobina glicosilada.³⁸

Ambos estudos, bem desenhados e metodologicamente bem feitos, apontaram para uma melhora significativa da depressão nos grupos que receberam a intervenção, caracterizada por um acompanhamento mais sistemático e tratamento adequado para a depressão. Entretanto, nos dois grupos a intervenção não mostrou benefícios significativos para melhora dos níveis glicêmicos. Uma das possíveis explicações é que todos os participantes apresentaram bons controles glicêmicos na entrada.

Farmacoterapia
Inibidores seletivos de recaptura se serotonina

Os ISRSs têm mostrado eficácia para tratar a depressão em pacientes com diabetes e é possível que auxiliem a reduzir os níveis de glicemia. Estudos com utilização de fluoxetina foram associados à redução da necessidade de insulina possivelmente via aumento da sensibilidade periférica à mesma. Esses estudos ainda mostraram redução significativa no peso, glicemia de jejum, hemoglobina glicosilada, colesterol total e a fração LDL e triglicérides. Embora nem todos tenham resultados concordantes em relação à redução da glicemia. Por exemplo, um estudo duplo cego, controlado com placebo, utilizou uma dose máxima de 40 mg/dia de fluoxetina em 60 pacientes por 8 semanas. Houve redução significativa nos escores da Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) e Escala Beck, mas não melhora significativa nos níveis de hemoglobina glicosilada. É possível que um estudo com duração mais longa pudesse indicar uma melhora do controle glicêmico no grupo tratado com fluoxetina.³⁹ A tendência a melhora dos níveis de hemoglobina glicosilada com o uso da fluoxetina foi confirmada por outros estudos, mas não foi verificada com o uso de paroxetina em pelo menos dois estudos.^40,41

Em um estudo randomizado duplo cego, controlado com placebo, a sertralina mostrou ser eficaz para prevenir recaídas da depressão.⁴² Durante um acompanhamento de 52 semanas ou até a vigência de uma recaída, o tempo para a ocorrência da recaída em um terço da amostra aumentou de 57 dias (em 73 pacientes que receberam placebo) para 226 dias (em 79 pacientes que receberam sertralina). A taxa de recaída foi significativamente menor no grupo com sertralina, com um hazard ratio de 0.51. Cabe ressaltar que o efeito profilático da sertralina ocorreu apenas em menores de 55 anos, não sendo observado em pacientes a partir dessa idade. Durante o período em que os pacientes permaneceram em remissão da depressão, a taxa de hemoglobina glicosilada permaneceu significativamente inferior àquela do período da depressão, sem, entretanto apresentar diferença entre os grupos placebo e sertralina.⁴² Um estudo randomizado controlado avaliando qualidade de vida e níveis de hemoglobina glicosilada em minorias étnicas usando sertralina ou placebo mostrou melhora significativa da glicemia em ambos os grupos, mas mais acentuada no grupo que recebeu o antidepressivo (2.0% ± 2.1% no grupo sertralina vs. 0.9% ± 2.0% no grupo placebo, p = 0.003).⁴³

Inibidores de recaptura de serotonina e noradrenalina (IRSNs)

A interferência da duloxetina no controle glicêmico foi avaliada em estudo voltado para tratamento de neuropatia diabética.⁴¹ Os pacientes que utilizaram duloxetina tiveram discreto aumento da glicemia de jejum a curto e longo prazos, sem aumento da hemoglobina glicosilada.

Antidepressivos noradrenérgicos e dopaminergicos

A bupropiona, apesar de compartilhar da ação predominantemente noradrenérgica, não parece ter o mesmo efeito que os tricíclicos. Um estudo aberto de Lustman e cols. mostrou que pacientes deprimidos em uso de bupropiona tiveram redução significativa do Índice de Massa Corpórea (IMC), gordura corporal e níveis de hemoglobina glicosilada, tanto na fase aguda como na manutenção. A melhora dos níveis glicêmicos na fase de manutenção correlacionou-se apenas com a melhora da depressão, mas não a do IMC. Há evidências também de melhora do auto-cuidado em relação ao diabetes.⁴⁴ Esses resultados são encorajadores, mas o desenho aberto e a comparação pré e pós-tratamento, bem como a escassez de outros estudos confirmatórios ainda limita a generalização desses dados.

Antidepressivos tricíclicos

Antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos, particularmente aqueles com ação predominantemente noradrenérgica como a imipramina, nortriptilina e maprotilina podem inibir a liberação de insulina pelo pâncreas e causar aumento da glicemia.
Os tricíclicos possuem atividade anticolinérgica, anti-histamínica, podem causar hipotensão postural e sintomas cardiovasculares que podem amplificar sintomas da diabetes. Ainda podem causar aumento do peso, do desejo por ingesta de carboidratos e no início do tratamento há descrição de causarem hipoglicemia.⁴⁵ Talvez esse aspecto tenha contribuído para o pouco interesse em estudos avaliando de modo randomizado, controlado e duplo cego o uso dessa classe de medicação em pacientes com diabetes. Nortriptilina ou placebo foram administrados por 8 semanas a 68 pacientes diabéticos tipo 1 ou 2. Houve diminuição significativa na depressão em pacientes em uso do antidepressivo, mas houve uma tendência a aumento da glicemia nesse grupo.⁴⁶ Pelo perfil de efeitos colaterais, essa classe de antidepressivos não deve ser considerada como primeira escolha para tratar a depressão em pacientes com diabetes, assim como ocorre para depressão de modo geral.

Inibidores da monoamino oxidase

Os inibidores da monoamino oxidase (IMAO) podem causar hipoglicemia por diminuir o substrato para a gluconeogênese. A maioria dos autores afirma que a sua associação com hipoglicemiantes orais pode causar um risco significativo de hipoglicemia, que, associado a seu potencial de aumento do peso e às limitações dietéticas impostas, dificultam seu uso em diabéticos.²⁵
Antidepressivos e hipoglicemia

Um aspecto a ser considerado no tratamento antidepressivo é a possibilidade de ocorrência de hipoglicemia. O estudo de Derijks e cols.⁴⁷ avaliou a correlação entre o uso de antidepressivos e a taxa de internação por hipoglicemia em pacientes diabéticos. Não foi observado aumento de risco para hipoglicemia com antidepressivos. No entanto houve uma tendência maior em pacientes que fizeram uso de medicações com maior afinidade serotoninérgica e, naqueles que usaram por mais de três anos, o risco para internação por hipoglicemia foi três vezes maior.

Psicofármacos e ganho de peso

Outra questão a ser considerada em pacientes diabéticos é o ganho de peso associado ao uso de psicofármacos. A metanálise de Serretti e cols.⁴⁸ dividiu o potencial para ganho de peso em fase aguda (4 a 12 semanas) e manutenção (= 4 semanas). Amitriptilina e mirtazapina foram associadas a ganho de peso significativo em ambas as fases. A nortriptilina também se associou a ganho de peso, no entanto não houve diferença em relação ao placebo na fase de manutenção. A paroxetina apresentou perda de peso limítrofe durante a fase aguda, mas ganho de peso significativo na fase de manutenção, em especial após 8 meses de tratamento. Alguns ISRSs (sertralina, citalopram e fluoxetina), IRSNs (venlafaxina e duloxetina), bupropiona e moclobemida associaram-se a perda de peso na fase aguda, mas na fase seguinte apenas a bupropiona manteve tal tendência (não foram encontrados dados a respeito de venlafaxina e moclobemida). A imipramina não interferiu com o peso em nenhuma fase. Não há dados sobre fluvoxamina, desipramina, clomipramina e trazodona na fase de manutenção, mas não houve alteração de peso na fase aguda.
Os antipsicóticos de segunda geração têm sua eficácia demonstrada como adjuvantes ao tratamento com antidepressivos.⁴⁹ No entanto, seu potencial para ganho de peso, descompensação glicêmica e dislipidemia é largamente conhecido, o que torna-se um problema particularmente maior nessa população. Uma revisão sistemática mostrou que o ganho de peso é maior com olanzapina, quetiapina e clozapina (média de ganho de peso/mês: 2.3, 1.8 e 1.7 kg), intermediário com risperidona (1.0 kg/mês) e pequeno com ziprasidona (0.8 kg/mês). O ganho parece ser mais acentuado nas primeiras 12 semanas de tratamento.⁵⁰ Os dados comparativos com o aripiprazol são mais escassos na literatura, mas há evidência de que cause tanto ganho de peso quanto antipsicóticos de primeira geração e risperidona.⁵¹ Sendo assim, o uso de medicações dessa classe deve ser feita com muita cautela e estreito monitoramento do perfil metabólico em pacientes diabéticos.
Há poucas referências nos estudos ao tratamento com ECT, sabidamente eficaz para depressão. Há relatos de melhora da glicemia em pacientes com diabetes de menor gravidade, possivelmente pela diminuição dos níveis de ACTH e cortisol que podem estar elevados na depressão. Já em pacientes com um quadro mais grave de diabetes a glicemia pode aumentar, o que pode estar relacionado à reversão da anorexia pela melhora da depressão. Portanto, nos pacientes diabéticos submetidos a ECT deve ser realizado um monitoramento cuidadoso da glicemia.⁵²

Conclusões

Os tratamentos psicoterápicos, farmacológicos e colaborativos são eficazes para o tratamento da depressão em pacientes com diabetes. Em casos leves e moderados a psicoterapia e psicoeducação em relação ao diabetes e depressão pode ser a primeira escolha e a utilização do antidepressivo pode ser reservada para os casos não responsivos. Os ISRSs são boas opções para o tratamento da depressão em pacientes diabéticos, por apresentarem poucos efeitos anticolinérgicos, cardiovasculares e de hipotensão postural, não tentem a aumentar o peso e podem facilitar a redução dos níveis glicêmicos, embora os dados não possam ser generalizados.⁴⁵ Os IRSNs são efetivos para tratar a depressão e apresentam um efeito relativamente neutro sobre a glicemia, embora mais estudos sejam necessários. A bupropiona pode ser uma estratégia por não aumentar a glicemia, mas ainda existem poucos estudos com seu uso nessa população. Por outro lado os antidepressivos tricíclicos, embora eficazes em tratar a depressão, foram associados a aumento da glicemia e seu uso deve ser restrito a casos específicos. Atenção especial deve ser dada em relação ao potencial efeito sobre o peso de antipsicóticos e outros medicamentos utilizados para potencializar o efeito de antidepressivos. Concluindo, o tratamento farmacológico, psicoterápico ou colaborativo para a depressão associada ao diabetes é eficaz. Embora o controle glicêmico possa ser beneficiado em alguns casos, recomenda-se atenção para o possível efeito prejudicial de alguns antidepressivos sobre o controle glicêmico.

Bibliografía del artículo
1. Mathers C, et al. The global burden of disease : 2004 update. 2008, Geneva, Switzerland: World Health Organization. VII. pp. 146.
2. Hutter N, Schnurr A, Baumeister H. Healthcare costs in patients with diabetes mellitus and comorbid mental disorders: a systematic review. Diabetologia 53(12):2470-9.
3. Stuart MJ, Baune BT. Depression and type 2 diabetes: Inflammatory mechanisms of a psychoneuroendocrine co-morbidity. Neurosci Biobehav Rev 36(1):658-76.
4. Mezuk B, et al. Depression and type 2 diabetes over the lifespan: a meta-analysis. Diabetes Care 31(12):2383-90, 2008.
5. van der Feltz-Cornelis CM, et al. Effect of interventions for major depressive disorder and significant depressive symptoms in patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Gen Hosp Psychiatry 32(4):380-95.
6. Fraguas R, Soares SM, Bronstein MD. Depression and diabetes mellitus. Revista de Psiquiatria Clínica 36(supl. 3 ):93-99, 2009.
7. Musselman DL, et al. Relationship of depression to diabetes types 1 and 2: epidemiology, biology, and treatment. Biol Psychiatry 54(3):317-29, 2003.
8. Anderson RJ, et al. The prevalence of comorbid depression in adults with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 24(6):1069-78, 2001.
9. Pouwer F, et al. Prevalence of comorbid depression is high in out-patients with Type 1 or Type 2 diabetes mellitus. Results from three out-patient clinics in the Netherlands. Diabet Med 27(2):217-24.
10. Lustman PJ, Griffith LS, Clouse RE. Depression in Adults with Diabetes. Semin Clin Neuropsychiatry 2(1):15-23, 1997.
11. Engum A. The role of depression and anxiety in onset of diabetes in a large population-based study. J Psychosom Res 62(1):31-8, 2007.
12. Eaton WW, et al. Depression and risk for onset of type II diabetes. A prospective population-based study. Diabetes Care 19(10):1097-102, 1996.
13. Kawakami N, et al. Depressive symptoms and occurrence of type 2 diabetes among Japanese men. Diabetes Care 22(7):1071-6, 1999.
14. Everson-Rose SA, et al. Depressive symptoms, insulin resistance, and risk of diabetes in women at midlife. Diabetes Care 27(12):2856-62, 2004.
15. Pouwer F, de Jonge P. Depressive symptoms, insulin resistance, and risk of diabetes in women at midlife: response to Everson-Rose et al. Diabetes Care 28(5):1265-6, 2005.
16. Golden SH, et al. Examining a bidirectional association between depressive symptoms and diabetes. Jama 299(23):2751-9, 2008.
17. Rubin RR, et al. Elevated depression symptoms, antidepressant medicine use, and risk of developing diabetes during the diabetes prevention program. Diabetes Care 31(3):420-426, 2008.
18. Andersohn F, et al. Long-term use of antidepressants for depressive disorders and the risk of diabetes mellitus. Am J Psychiatry 166(5):591-8, 2009.
19. Eren I, Erdi O, Sahin M. The effect of depression on quality of life of patients with type II diabetes mellitus. Depress Anxiety 25(2):98-106, 2008.
20. Ciechanowski PS, et al. The relationship of depressive symptoms to symptom reporting, self-care and glucose control in diabetes. Gen Hosp Psychiatry 25(4):246-52, 2003.
21. Egede LE, Osborn CY. Role of motivation in the relationship between depression, self-care, and glycemic control in adults with type 2 diabetes. Diabetes Educ 36(2):276-83.
22. Lustman PJ, et al. Depression and poor glycemic control: a meta-analytic review of the literature. Diabetes Care 23(7):934-42, 2000.
23. Katon WJ, et al. The association of comorbid depression with mortality in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 28(11):2668-72, 2005.
24. Kumar A, et al. Gray matter prefrontal changes in type 2 diabetes detected using MRI. J Magn Reson Imaging 27(1):14-9, 2008.
25. Goodnick PJ. Use of antidepressants in treatment of comorbid diabetes mellitus and depression as well as in diabetic neuropathy. Ann Clin Psychiatry 13(1):31-41, 2001.
26. Lugtenberg M, et al. Current guidelines have limited applicability to patients with comorbid conditions: a systematic analysis of evidence-based guidelines. PLoS One 6(10):e25987.
27. Gloaguen V, et al. A meta-analysis of the effects of cognitive therapy in depressed patients. J Affect Disord 49(1):59-72, 1998.
28. DeRubeis RJ, et al. Medications versus cognitive behavior therapy for severely depressed outpatients: mega-analysis of four randomized comparisons. Am J Psychiatry 156(7):1007-13, 1999.
29. Lustman PJ, et al. Cognitive behavior therapy for depression in type 2 diabetes mellitus. A randomized, controlled trial. Ann Intern Méd 129(8):613-21, 1998.
30. Lustman PJ, et al. Predicting response to cognitive behavior therapy of depression in type 2 diabetes. Gen Hosp Psychiatry 20(5):302-6, 1998.
31. Snoek FJ, et al. Cognitive behavioural therapy (CBT) compared with blood glucose awareness training (BGAT) in poorly controlled Type 1 diabetic patients: long-term effects on HbA moderated by depression. A randomized controlled trial. Diabet Méd 25(11):1337-42, 2008.
32. Ismail K, et al. Motivational enhancement therapy with and without cognitive behavior therapy to treat type 1 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Méd 149(10):708-19, 2008.
33. van Bastelaar KM, et al. Web-based depression treatment for type 1 and type 2 diabetic patients: a randomized, controlled trial. Diabetes Care 34(2):320-5.
34. Wang MY, et al. A systematic review of the efficacy of non-pharmacological treatments for depression on glycaemic control in type 2 diabetics. J Clin Nurs 17(19):2524-30, 2008.
35. Simson U, et al. Psychotherapy intervention to reduce depressive symptoms in patients with diabetic foot syndrome. Diabet Med 25(2):206-12, 2008.
36. Due-Christensen M, et al. Can sharing experiences in groups reduce the burden of living with diabetes, regardless of glycaemic control? Diabet Med.
37. Williams JW Jr, et al. The effectiveness of depression care management on diabetes-related outcomes in older patients. Ann Intern Méd 140(12):1015-24, 2004.
38. Katon WJ, et al. The Pathways Study: a randomized trial of collaborative care in patients with diabetes and depression. Arch Gen Psychiatry 61(10):1042-9, 2004.
39. Lustman PJ, et al. Fluoxetine for depression in diabetes: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Diabetes Care 23(5):618-23, 2000.
40. Paile-Hyvarinen M, Wahlbeck K, Eriksson JG. Quality of life and metabolic status in mildly depressed patients with type 2 diabetes treated with paroxetine: a double-blind randomised placebo controlled 6-month trial. BMC Fam Pract 8:34, 2007.
41. Hardy T, et al. Does treatment with duloxetine for neuropathic pain impact glycemic control? Diabetes Care 30(1):21-6, 2007.
42. Lustman PJ, et al. Sertraline for prevention of depression recurrence in diabetes mellitus: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 63(5):521-9, 2006.
43. Echeverry D, et al. Effect of pharmacological treatment of depression on A1C and quality of life in low-income Hispanics and African Americans with diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care 32(12):2156-60, 2009.
44. Lustman PJ, et al. Factors influencing glycemic control in type 2 diabetes during acute- and maintenance-phase treatment of major depressive disorder with bupropion. Diabetes Care 30(3):459-66, 2007.
45. Carney C. Diabetes mellitus and major depressive disorder: an overview of prevalence, complications, and treatment. Depress Anxiety 7(4):149-57, 1998.
46. Lustman PJ, et al. Effects of nortriptyline on depression and glycemic control in diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled trial. Psychosom Méd 59(3):241-50, 1997.
47. Derijks HJ, et al. The association between antidepressant use and hypoglycaemia in diabetic patients: a nested case-control study. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 17(4):336-344, 2008.
48. Serretti A, Mandelli L. Antidepressants and body weight: a comprehensive review and meta-analysis. J Clin Psychiatry 71(10):1259-72.
49. Nelson JC, Papakostas GI. Atypical antipsychotic augmentation in major depressive disorder: a meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. Am J Psychiatry 166(9):980-91, 2009.
50. Nihalani N, et al. Weight gain, obesity, and psychotropic prescribing. J Obes 2011:893629.
51. Gentile S. A systematic review of quality of life and weight gain-related issues in patients treated for severe and persistent mental disorders: focus on aripiprazole. Neuropsychiatr Dis Treat 5:117-25, 2009.
52. Weiner RD, Sibert TE. Use of ECT in treatment of depression in patients with diabetes mellitus. J Clin Psychiatry 57(3):138, 1996.